庆大霉素药物制备工艺设计

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1、目录庆大霉素药物的制备工艺设计目录第一章项目总论11.1庆大霉素的结构性质11.2庆大霉素作用机理11.3庆大霉素的优缺点11.4庆大霉素的应用与发展前景2第二章技术方案32.1生产工艺流程设计32.2庆大霉素的种子培养和发酵培养工艺流程42.3种子培养和发酵培养工艺说明42.3.1菌种42.3.2孢子制备42.3.3种子培养52.3.4发酵培养52.4庆大霉素发酵液的提取和精制72.4.1发酵液的预处理和过滤72.4.2吸附与解吸82.4.3庆大霉素的精制82.4.4庆大霉素的洗脱和脱色82.4.5庆大霉素的干燥9第三章防污

2、措施103.1废水渣的处理103.2废气的处理103.3废渣的处理10结语11参考文献12第一章项目总论第一章项目总论1.1庆大霉素的结构性质庆大霉素(Gentamicin，GM)是由放线菌属小单孢菌(Micromonosporapurprua)发酵产生的氨基糖苷类广谱碱性抗生素，临床上常用其硫酸盐。硫酸庆大霉素为白色或微黄白色的粉末，无臭，对光、空气、广泛pH及热稳定（在pH4、60℃保存35~180天，对溶液的效价影响不大，在pH4以下，其效价降低8%~30%），有吸湿性。易溶于水，不溶于乙醇、丙酮、氯仿、乙醚及苯。庆大霉

3、素是目前临床上用于各种革兰氏阴性菌感染的主要抗菌药物之一，是由2-脱氧链霉胺、绛红糖胺、加拉糖胺组成的多组分混合物。它也是我国独立自主研制成功的广谱抗生素，由于是产生于无产阶级文化大革命中的科技成果，故取名“庆大霉素”，意指庆祝“九大”以及工人阶级的伟大胜利。其化学结构如图1-1所示：图1-1庆大霉素的化学结构1.2庆大霉素作用机理为抑制细菌蛋白质的合成，庆大霉素能影响蛋白质合成的许多环节：(1)起始阶段，抑制70S启动复合物的形成；(2)选择性地与30S亚基上靶蛋白结合，使mRNA上的密码错译导致异常的、无功能的蛋白质合成；

4、(3)阻碍终止因子(R)与核蛋白体A位结合，使已合成的肽链不能释放并阻止70S核蛋白体的解离，最终造成菌体内核蛋白体的耗竭。此外，氨基糖苷类通过离子吸附作用附着于细菌体表面造成胞膜缺损致使胞膜通透性增加，细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏，从而导致细菌死亡，对静止期细菌作用最强。1.3庆大霉素的优缺点与其他抗生素相比，庆大霉素有着明显的优势：(1)抗菌谱广，对革兰氏阳性菌有很好的疗效，对革兰氏阴性菌如绿脓杆菌也有较强的作用；(2)价格低廉；(3)化学性质稳定，可制成针剂；(4)11第一章项目总论没有过敏反应。当然，庆

5、大霉素也有其缺点，主要是毒副作用比较大，特别是对耳、肾有较大的副作用，这一方面也越来越引起人们的关注，因此寻找能产低毒高抗庆大霉素的优良菌株以及庆大霉素的替代品成为研究的热点。但尽管如此，目前庆大霉素仍然被广泛应用于临床和畜牧业，有着很大需求。1.4庆大霉素的应用与发展前景由于其对金葡菌及大肠杆菌、产气杆菌、奇异变形杆菌、绿脓杆菌等G－菌作用较强，所以适用于敏感细菌所致的新生儿脓毒症、败血症、中枢神经系统感染（包括脑膜炎）、尿路生殖系统感染、呼吸道感染、胃肠道感染（包括腹膜炎）、胆道感染、皮肤、骨骼、中耳炎、鼻窦炎、软组织感染

6、（包括烧伤）、李斯特菌病等，在临床中广泛使用。我国庆大霉素的生产历史已有20多年，生产工艺改进不大，整体状况不容乐观，产量低，成本高，致使厂家连年亏损，经济效益极差，纷纷停产或是转产。而国外GM的生产也不尽如人意，由于高投入，低产出，使得西方各国的庆大霉素的生产受到限制，导致一些国家纷纷瞄准国际市场，采取大量购进无菌庆大霉素粉剂的方法，以满足临床需求。因此目前国际市场庆大霉素粉剂供不应求，由此可见，如何尽快选育出优良高产菌种是国内外一致关注的课题。11第二章技术方案第二章技术方案2.1生产工艺流程设计查庆大霉素的技术规格及质量

7、标准见表2-1。表2-1技术规格及质量标准项目标准美国药典(23版)C.F.R性状白色或类白色粉末生物效价（干）≥590m/mg鉴别呈正反应比旋度+107°——+121°干燥失重≤18.0%(110℃真空，3hr)酸度pH：3.5-5.5炽灼残渣≤1.0%甲醇含量≤1.0%热源1.7内毒素单位/mg庆大碱12000u/mg合格无菌合格(内控)异常毒物1200u/ml合格降压物质2000u/kg合格重金属≤20ppm钙离子≤5m/万单位镁离子≤5m/万单位澄色级≤2级清浊度≤1号度毛点≤8点有效期5年生物合成庆大霉素的可能途径如

8、下：D-葡萄糖→2-脱氧青蟹肌醇→2-脱氧青蟹醇胺↓↓D-葡萄糖胺→巴龙胺←2-脱氧链霉胺↓庆大霉素A↓C-甲基化和差向异构化庆大X2脱氧↓氨基化↓L-甲基化抗生素JI-20A抗生素G418脱氧↓↓脱氧，氨基化庆大霉素C1a抗生素JI-20B↓N-甲基化↓脱氧差向异构化庆大霉