经鼻给予人参皂苷Rb1的脑靶向性及其对大鼠脑梗死的治疗作用

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1、BrainTargetingofIntranasalGinsenosideRblandItsTherapeuticEffectsinRatswithCerebralInfarctionDissertationSubmittedmsertatlonSubmittedtoNanjingUniversityinpartialfulfillmentoftherequirementforthedegreeofDoctorofMedicinebyLuTingting(IntemalMedicine)DissertationSupervisor：ProfessorLiuXinfengMa

2、y5th，2010、论文独创性声明是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。论文中除了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或机构已经发表或撰写过的研究成果。其他同志对本研究的启发和所做的贡献均己在论文中作了明确的声明并表示了谢意。作者签名：论文使用授权声明本人完全了解南京大学医学院有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留送交论文的复印件和电子文档，允许论文被查阅和借阅；学校可以公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存论文。保密的论文在解密后遵守此规定。作者签名：至鲻卧隔赞≯A<-L⋯黜／导师签名．——趾蛀驵前言-jJ‘．!苎刖吾血脑

3、屏障、血脑脊液屏障等的存在，可以保护神经组织免受外来致病因素的侵扰，保持微环境稳定，避免自身免疫系统的监视和攻击；同时也使得大多数药物难以进入中枢神经系统。研究认为，分子量>500的非脂溶性物质难以通过血脑屏障，这已经成为制约中枢神经系统药物开发的关键因素之一。寻找使药物进入脑实质，直接作用于脑组织细胞的方法对于这一领域具有重大意义。人类的鼻腔粘膜面积达150c岔。粘膜下血管、淋巴组织丰富，可以提供较大吸收面积，而且鼻粘膜表面分布着嗅神经、三叉神经的末梢，建立了中枢神经系统和鼻腔之间的便捷通路。鼻腔给药可以使药物直接进入脑实质并发挥治疗作用。已经证实的可以直接经鼻入脑的物质

4、种类丰富，包括蛋白质、多肽、寡核苷酸、基因等生物大分子以及小分子物质如金属离子、不同理化性质的化学药物等，甚至完整的细胞也可以经此途径递送入脑。鼻腔给药的方法，并非现代西方医学的独创，在祖国传统医学中，经鼻给药可以找到丰富的理论依据和实例。《疮疡全书》中记载：“鼻在面中，主一身之血运，而鼻孔为肺之窍，其气上通于脑，下行于肺力。从经络理论来看，全身所有的阳经均上于头面，头面汇集了全身所有的经脉，鼻位于头面正中，并且正好是任督二脉的交接处，也与全身所有的经脉相通。《灵枢·邪气脏腑病形》谓：“十二经脉，三百六十五络，其血气皆上于面而走空窍，纳鼻而传十二经”，“其宗气上出于鼻而为臭

5、"。药物纳鼻而传十二经，药物通过官窍吸收，作用于经络血脉及五脏六腑，可以用以治疗全身疾病。鼻为清窍，其气上通于脑；又鼻窍通过督脉和足太阳膀胱经与脑直接相通，故经鼻给药可用以治疗脑部疾病。祖国传统医学典籍中记载的鼻腔给药治疗中枢神经系统疾病的验方也非常丰富。例如，《金匮要略》中记载：“救卒死方，薤捣汁灌鼻中"。晋．葛洪《肘后备急方》中有“偏头痛方：用生萝卜汁一蚬壳，伸卧，注鼻，左痛注左，右痛注右，左右俱注，并得神效"的记载。目前已有不少治疗中枢神经系统疾病的鼻腔制剂进入临床研究和应用阶前言段。如胰岛素鼻喷剂、粕药物鼻腔制剂等。在国内，广州中医药大学研发的脑醒鼻喷剂、芎冰喷雾剂

6、，山东中医药大学研发的脑通滴鼻液为中药鼻腔给药的突出代表。目前此类中药鼻腔制剂以方剂的形式为主。由于方剂组方药物之间存在配伍作用，用药后药物作用靶点多，一定程度上限制了药物作用机理的深入探讨，制约中医药的现代传承以及得到国际社会的广泛承认。选择中药中有效单药成分进行研究，有利于以现代科学观点和方法阐释中医理论和中药作用机理，开发祖国广阔的中医药宝库。人参皂苷(ginsenoside)是人参、三七等药材的主要活性成分，在临床上尤其是神经科得到广泛的应用。人参皂苷常规口服给药时吸收速度慢，由于肠道菌群的作用、肝脏首过消除效应、部分转化为代谢产物等原因，生物利用度低；另外，分子量

7、大(800-1200)，水溶性的分子结构特点也决定了其在血脑屏障相对完整的情况下难以通过扩散的方式透过血脑屏障，进入脑组织。而且研究发现，不同的单体生物活性存在差异。例如：有研究发现血管新生方面，不同单体分别表现为促进和抑制作用。因此，深入研究人参皂苷单体的生物活性及其作用机理，进一步探讨开发其临床使用方法具有重大的基础和应用价值，必然会对中医药的现代开发和利用具有重要推动作用。我们计划在本研究所多年经鼻给药研究的基础上选择人参、三七中含量最为丰富的单体之一人参皂苷Rbl(ginsenosideRbl，GRbl)作