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1、华东理工大学硕士学位论文第1页尼伐他汀中间体的合成摘要尼伐他汀(Nisvastatin)是新型有效的血脂调节药物，能抑制轻甲基戊二酚辅酶A(HMG-CoA)还原酶的合成，从而使胆固醇合成减少，消除高血脂。本文经工艺优化和改进完成了尼伐他汀关键中间体:4-(4-氟苯)-3-澳甲基一2一环丙基喳琳和(2S,3S)-7一叔丁氧基拨基一2,3-0-(叔丁基二甲基硅氧豹-4,6一二氧于创夷酸异丙醋的合成。以邻氨基苯甲酸为原料，通过氨基保护，傅克反应，再与3-氧代一3一环丙基丙酸乙醋环合，经LiAIH4还原和澳化等五步反应得到4-(4-氟苯)-3-澳
2、甲基一2一环丙基喳琳，总收率为26.5%.以D一酒石酸为原料，经酷化，轻基保护，再和乙酞乙酸叔丁酷在强碱作用下生成的双负离子进行缩合反应，得到另一重要中间体(2S,3S)-7一叔丁氧基拨基-2,3-。一椒丁基二甲基硅氧勤戒6一二氧代庚酸异丙酌，总收率为41.8%.关键词:经甲基戊二酞辅酶A还原酶抑制剂尼伐他汀中间体合成第11页华东理工大学硕士学位论文SynthesisofNisvastatin0sIntermediatesAbstractNisvastatinisanovel,potentfullysyntheticinhibitorof
3、HMG-CoAreductase.Thisthesisdescribedthesynthesisofthekeyprecursorsofnisvastatin:2-cyclo-propyl-4-(4-fluoroophenyl)-3-(bromomethyl)quinolineand(2S,3S)-7-(tert-butoxy-carbonyl)-2,3-his-(tert-butyldimetylsilyloxy)-4,6-dioxoheptanoicacidisopropylesterthroughthemodificationand
4、optimizationofthereactioncondition.2-cyclopropyl4-(4-fluorophenyl)-3-(bmmomethyl)quinolinewasprepared勿fivestepsfromanthranilicacid,throughtheprotectionofaminogroup,Friedel-Craftsreaction,condensaionwithethylp-keto-0-cyclopropylpropionate,reduction勿LiAlH4andbromization.The
5、totalyieldwasupto26.5%.(2S,3S)-7-(tert-butoxycarbonyl)-2,3-his(tert-butyldimethylsilyloxy)-4,6-dioxoheptanoicacidisopropylesterwassynthesizedfromD-tartaricacid,silylationwithtert-butyldimethylsilylchloride,andsequentialcondensationwiththedisodiumsaltoftert-butylacetcsacet
6、ate.Thetotalyieldwasupto41.8%.Keywords:HMG-CoAreductaseinhibitorNisvastatinIntermediateSynthesis作者声明我郑重声明:本人惜守学术道德，崇尚严谨学风。所呈交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的结果。除文中明确注明和引用的内容外，本论文不包含任何他人己经发表或撰写过的内容。论文为本人亲自撰写，并对所写内容负责。论文作者签字:再，血2003年5月15日华东理工大学硕士学位论文第工页第一章前言1.1引言心血管疾病是一类严重危害人类健
7、康的疾病，近年来，无论在西方国家还是东方国家，该类疾病的发病率和死亡率都呈明显上升态势，并逐渐成为人类健康的头号杀手。心血管病每年夺走1200万人的生命，接近世界人口总死亡的1/4，世界卫生组织(WHO)总干事中岛宏博士说:”在今天的世界上，心血管疾病比其他任何疾病杀死更多的人，并使千百万人致残。”。尽管近30年来心血管病死亡率除东欧各国外的大多数国家都有不同程度的下降，但其仍是多数国家45岁以上男性第一位的死亡原因，在女性则是仅次于肿瘤的第二位死因，严重影响着人类的期望寿命和生存质量。过去医药界防治心血管疾病侧重在降压药的开发上，先后发
8、明了不少有效的降压药。高脂血症治疗药物被称为降血脂药物(hypolipidemicdrug或lipid-loweringdrugs)，是指就降低血总胆固醉和/或血甘油三酩而言.但是随着医药科学
