氢气对脓毒症的保护效应及机制研究

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1、分类号：R614密级：学位类别：科学学位团专业学位口冒学校代码：10062学号：2010601082学科门类：医学又坪眚斜^号博士学位论文DOCToRALDISSERrATION论文题目：氢气对脓毒症的保护效应及机制研究TITLE：ProtectiveEffectsandMechanismsofMolecularHydrogeninSepsis一级学科：临床医学二级学科：麻醉学论文作者：谢克亮指导教师：王国林教授导师组成员：于泳浩教授天津医科大学研究生院二。一三年五月学位论文原创性声明IIMIIIIILIIIMMIIIJlHlY2396569本人郑重声明：所呈交的论文是我个人在导师指导

2、下独立进行研究工作取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容和致谢的地方外，论文中不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：至日垒型日期：2013年05月10日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津医科大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文，并编入有关数据库。保密口，在——年解密后适用本授权书。本论文属于不保密团。(

3、请在相对应的方框内打“√”)学位论文作者签名：导师签名：趔日期：羚期：2013年05月25日2013年05月26日天津医科大学博士学位论文中文摘要氢气对脓毒症的保护效应及机制研究脓毒症(sepsis)是一种由感染因素诱发的、以全身炎症反应为主的综合征，是危重病患者的主要死因之一【l·21。目前尚无对其有效的防治措施!大量研究表明炎症反应和氧化应激在脓毒症的发病过程中具有重要作用。2007年有日本学者在((NatureMedicine))报道了低浓度氢气(<4％)的选择性抗氧化作用及其对局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用【3’4】。此外，近年来越来越多的学者认为氢气可做为一种新型的医学气体

4、分子【4’61，本课题利用不同脓毒症动物模型，观察氢气对脓毒症及相关器官损伤的保护作用，并探讨其分子机制。实验一：氢气吸入对中度和重度脓毒症小鼠的保护作用及机制目的：氧化应激在脓毒症的病理生理过程中具有重要作用，氢气具有选择性抗氧化作用，本实验拟探讨不同浓度氢气吸入治疗脓毒症的最佳方案及相关机制。方法：利用盲肠结扎穿刺法诱导中度和重度脓毒症小鼠模型，于模型后1h和6h分别给予不同浓度(O％、1％、2％、4％)和不同时长(0rain、30min、60min、90rain)氢气吸入，检测治疗过程中动脉血气，并观察动物于模型后不同时间点的存活率；在此基础上，选择最佳吸入方案，观察氢气对脓毒症

5、器官损伤(肺、肝、肾)的保护作用，同时检测不同时间点血清和组织(肺、肝、肾)中促炎细胞因子(HMGBl)、抗氧化酶(SOD、CAT)、氧化产物(8．iso—PGF2a)等变化情况；检测不同组织中Nrf2表达水平，进一步利用Nrf2基因敲除小鼠，观察氢气吸入治疗对于重度脓毒症动物存活率的影响。结果：1．氢气吸入可有效提高中度和重度脓毒症小鼠的存活率，具有浓度和时间依赖性，最佳治疗方案为模型后1h和6h分别吸入2％氢气60mira2．氢气吸入明显减轻中度和重度脓毒症小鼠的器官损伤(肺、肝、肾)，包括减轻组织病理损伤和评分，减少肺组织髓过氧化物酶(MPO)活性、肺湿／干重比率、支气管肺泡灌洗

6、液中蛋白含量，改善肝肾功能(ALT、AST、BUN、Cf)；3．氢气吸入对脓毒症的保护作用与降低血清和组织中促炎细胞因子HMGBl水平和氧化产物8-iso．PGF2a含量，以及提高抗氧化酶SOD和CAT活性有关；4．氢气吸入可显著提高脓毒症动物器官组织(肺、肝、肾)中Nrf2表达，而氢气对Nrf2基因敲除动物无明显保护作用。天津医科大学博士学位论文结论：氢气吸入可有效改善中度和重度脓毒症小鼠的存活率和器官损伤，降低脓毒症动物血清和组织中炎症反应和氧化损伤，机制与激活Nrf2信号通路有关。实验--．氢气和高氧联合吸入对中度和重度脓毒症小鼠的协同保护作用及机制目的：大量基础研究认为高氧对脓

7、毒症具有保护作用，而高氧可能通过诱导氧自由基产生而加重脓毒症器官损伤或减弱高氧的治疗效果：低浓度氢气吸入具有抗氧化作用。本实验拟探讨氢气和高氧联合吸入对脓毒症是否具有协同保护作用及相关机制。方法：利用盲肠结扎穿刺法诱导中度和重度脓毒症小鼠模型，于模型后1h和6h分别给予2％氢气或／和98％氧气吸入3h，观察动物于模型后不同时间点的存活率，并检测脓毒症器官(肺、肝、肾)损伤情况；在此基础上，观察氢气和高氧联合吸入后不同时间点血清和组织(肺、肝、肾