眼镜蛇毒因子对脓毒症大鼠心肌组织保护作用及机制

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1、眼镜蛇毒因子对脓毒症大鼠心肌组织保护作用及机制可行性报告一、立项的背景和意义脓毒症是世界范围内重症加强治疗病房(ICU)患者的第一死因．美国每年约70万脓毒症患者中死亡约21万。近年的报道，脓毒症的发生率呈每年1．5％～8．O％的上升趋势；脓毒症为全身性的炎症反应，大约有40％～50“的脓毒症患者会合并心脏功能不全，其中出现严重心功能衰竭(心衰)者约7％。迄今为止，其发生机制尚无定论。有研究表明补体系统过度激活可能参与了这一过程，脓毒症期间补体系统被不适当或过度激活，从而诱发“炎症风暴”，结果包括感染性休克，多器官功能衰竭（MOF）和超急性排斥反应；另敲除补体遗传基因被证实可以减

2、少炎症反应所致的重要器官（如心，肺等）的损伤，因此补体系统与组织器官损伤，特别是心肌损伤成为脓毒症的一个新的研究热点。补体抑制剂眼镜蛇毒因子(cobravenomfactor,CVF)是一种经典的补体抑制剂,可以经旁路途径激活补体,通过不断裂解补体C3、C5使补体耗竭而发挥抗补体作用，研究证实其在脓毒症炎症消退中具有一定的作用，同时对脓毒症大鼠肺组织、脑组织具有保护作用，但目前对心肌具体保护方面尚未见报道。本研究采用盲肠结扎穿孔(cecalligationandpuncture,CLP)复制脓毒症大鼠模型,通过动态观察补体抑制剂眼镜蛇毒因子(cobravenomfactor,CV

3、F)抑制补体激活前后血清补体C3、C5水平、心肌细胞内C3及C5空间定位及表达及心肌组织髓过氧化物酶(MPO)的变化，并结合心肌组织病理学及超微结构改变，进一步探讨抑制补体激活对脓毒症大鼠心肌组织的作用及机制。二、国内外研究现状和发展趋势目前脓毒症的相关研究不断取得新的进展，尤其是从动物模型研究中取得了一定的指导性成果，但由于临床实验未能提供可靠的治疗策略，导致脓毒症患者病死率居高不下。在脓毒症和脓毒性休克期间，作为先天性体液免疫系统的一部分，由超过25种蛋白质组成的补体系统在脓毒症早期阶段以“瀑布式”的方式激活，产生多种过敏毒素。补体活化的3个独立而又汇聚的途径产生C3转化酶和

4、C5转化酶，其分别把C3裂解为C3a和C3b；C5裂解为C5a和C5b，并最终产生端膜攻击复合物（C5b-9,MAC）。C5a是一种非常强的促炎趋化剂，能增加炎症细胞的趋化性，促使其释放颗粒酶并诱导活性氧（ROS）的产生。有证据表明，脓毒症患者和动物模型体内补体激活的表现为血浆中C3a，C4a和C5a的水平增高，且已证实脓毒症患者C5a的水平增高与预后差相关,阻断C5a及其相应C5a5受体能大大改善盲肠穿孔脓毒症模型的生存率。AlbrechtEA等研究发现，严重脓毒症时C5a产生并调节血液中性粒细胞的先天免疫功能，后者释放多种促炎因子。使用C5a抗体能够阻止小鼠中性粒细胞表面C5

5、a受体的产生，并控制其促炎能力。但亦有研究发现C5a的结合受体C5L2与C5a结合后并未诱导信号传导，并且具有潜在的抗炎作用，由此，其在脓毒症中的作用仍有待确定。如上所述，MOF是脓毒症患者的主要死亡原因，基于脓毒症期间补体系统过度活化所产生的损伤效应，研究的重点应是补体活化所产生的多种过敏毒素，如C3a，C4a和C5a等与其终末器官表面相应受体的相互作用机制。Huber-Lang等报道大鼠在行盲肠结扎穿孔术后60h发生心、肺、肝、肾4个脏器功能的损伤，在给与抗C5a治疗后这4个脏器功能与假实验组相比无明显差异。Andreas等【5】发现盲肠结扎穿孔大鼠心肌细胞表面C5aR明显升

6、高，24h达高峰，其左心室压力值也明显下降，在给予抗C5a治疗后，左心室压力值要比非特异性IgG治疗组高30mmHg左右。因此脓毒症中C5aR在心肌上的表达升高提供给心脏的是一个损伤信号，C5a-C5aR相互作用介导心肌功能损伤，其机制可能是C5a-C5aR相互作用诱导炎症介质释放或趋化中性粒细胞在心肌局部聚集，聚集的中性粒细胞产生“呼吸爆发”促使心肌局部的氧自由基和一氧化氮（NO）生成增加，形成所谓的氧化应激和氮化应激。各种应激反应破坏心肌细胞膜的完整性，甚至引起整个细胞死亡。有研究发现，使用C3a和C5a抗体可明显减少中性粒细胞在心肌局部区域的聚集,减轻心肌细胞损伤。免疫系统

7、细胞功能紊乱对于脓毒症的转归有着重大的影响，了解免疫系统与终末器官的联系与作用至关重要。脓毒症心肌病被证实是决定脓毒症患者转归的决定性因素，脓毒症期间补体过敏毒素、促炎细胞因子以及趋化因子所产生的“调节风暴”与心肌功能损伤密切相关。通过进一步的研究，把在细胞水平导致心肌衰竭的基本机制弄清楚，这样才有可能去为恢复脓毒症心肌功能提供有效的干预措施。参考文献[1]姚永明.重视对脓毒症免疫状态的监测与评估[J].中华急诊医学杂志，2007，16（8）：795-796.[2]王思荣,黄昭,