Mitsunobu反应-050815

《Mitsunobu反应-050815》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、经典化学合成反应标准操作Mitsunobu反应编者：谢军药明康德新药开发有限公司化学合成部目录1．前言…………………………………………………………………22．醇的翻转………………………………………………………………32.1Mitsunobu法醇的构型翻转合成方法示例………………………………………73．Mitsunobu醚化反应…………………………………………………83.1Mitsunobu法醚的合成方法示例…………………………………………………94．Mitsunobu氨基取代反应………………………………………

2、……104.1Mitsunobu法利用苯磺酰胺合成胺方法示例…………………………………134.2Mitsunobu法利用DPPA合成伯胺方法示例……………………………………134.3Mitsunobu法分子内关环合成相应的环状胺方法示例…………………………144.4Mitsunobu法合成丙二烯方法示例………………………………………………145．Mitsunobu硫代反应…………………………………………………165.1Mitsunobu法合成硫醚方法示例………………………………………………166．Mitsun

3、obu卤代反应…………………………………………………186.1Mitsunobu法合成卤代物方法示例……………………………………………187．其他手性翻转试剂…………………………………………………201.前言1967年，OyoMitsunobu报导了在三苯膦（PPh3）和偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）作用下酸和醇缩合成酯的新方法1。当底物为仲醇的时候，与羟基相连的碳原子的构型会发生翻转。经过多年的研究和发展，形成了一大类合成方法，我们称之为Mitsunobu反应。这类反应被广泛应用在有机合成，特别是天然产物的合

4、成中2。2．醇的翻转在Mitsunobu反应中，DEAD和三苯膦首先生成一个活性的甜菜碱式中间体（betaineintermediate），这个活性中间体夺取作为亲核试剂的酸的质子并同时活化醇，随后经过SN2取代，得到手性翻转的酯；将得到的酯水解，其净结果是醇的构型翻转。反应在很温和的条件下进行，通常反应温度是在0oC到室温，大部分基团都不会影响反应。但亲核试剂质子的pKa值必须小于甜菜碱式中间体（betaineintermediate）的pKa值（～13），否则亲核试剂的质子不能被中间体（betainein

5、termediate）夺取，反应不能进行。低极性的溶剂有利于反应，通常用四氢呋喃，乙醚，二氯甲烷和甲苯作为溶剂，有时候乙酸乙酯，乙腈和DMF也用作溶剂。最早将Mitsunobu手性翻转用于天然产物的合成的一个例子如下，只需一步就将5α-choletan-3β-ol转变为5α-choletan-3α-ol，而此前这个转化需要好几步反应才能实现3。1991年，EliLilly的化学家Martin和Dodge发现用p-硝基苯甲酸（PNBA）作为亲核试剂对立体位阻较大的醇的翻转更有效4。Buszek和Jeong据此合

6、成了OctalatinA和B的前体5。p-硝基苯甲酸（PNBA）还能有效地抑制副反应：醇的消除6。所以，在Mitsunobu反应中，通常使用p-硝基苯甲酸（PNBA）。Tsunoda等发现，对于位阻较大的醇，TMAD(N,N,N’,N’-tetramethyl-azodicarboxamide)和三丁基膦的体系效果比较好7。分子内的Mitsunobu反应为内酯的合成提供了一个有效的方法。Verderas等利用这个方法合成了一系列的氨基酸8。磺酸类化合物也能参与Mitsunobu反应，在生成磺酸酯的同时得到手性

7、翻转的产物9,10。2.1Mitsunobu法醇的构型翻转合成方法示例Inversionof(-)-menthol11A250-mL,three-necked,round-bottomedflaskisequippedwithastirringbar,nitrogeninlet,rubberseptum,andthermometer.Theflaskischargedwith3.00gof(1R,2S,5R)-(−)-menthol(19.2mmol),12.9gof4-nitrobenzoicacid(77

8、.2mmol),20.1goftriphenylphosphine(PPh3)(76.6mmol),and150mLoftetrahydrofuran.Theflaskisimmersedinanicebath,and12.1mLofdiethylazodicarboxylate(77mmol)isaddeddropwiseataratesuchthatthetemperatureofthereac