mitsunobu反应及其在药物化学中的应用

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1、中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2007,38(10)·731·综述与专论Mitsunobu反应及其在药物化学中的应用张庆文1，周后元1*，尤启冬2(1.上海医药工业研究院，上海200437；2.中国药科大学，江苏南京210009)摘要：介绍了Mitsunobu反应的基本概况和研究新进展。举例说明了本反应在药物化学中的应用，重点放在药物及天然产物合成和构型反转上。关键词：Mitsunobu反应；药物化学；应用；合成；综述中图分类号：TQ460.1文献标识码：A文章编号：1001-

2、8255(2007)10-731-09MitsunobuReactionandItsApplicationsinMedicinalChemistryZHANGQing-wen1,ZHOUHou-yuan1*,YOUQi-dong2(1.ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustry,Shanghai200437;2.ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009)ABSTRACT:Thisreviewdealswiththegeneralsketch

3、andrecentprogressofMitsunobureaction,aswellasitsapplicationsinmedicinalchemistrywithfocusplacedonsynthesisandconfigurationinversionofdrugsandnaturalproductstransformation.KeyWords:Mitsunobureaction;medicinalchemistry;application;synthesis;review[6]Mitsunobu反应是以日本青山学

4、院大学有机化于2006年综述了本反应研究进展。学家光延旺洋(OyoMitsunobu)教授命名的人名反Mitsunobu反应是指在偶氮二羧酸二酯(1)与三应。1967年光延旺洋等首先报道，在偶氮二羧酸二烷(芳)基膦(2)存在下，醇与带有活性氢的各种前乙酯(DEAD)和三苯膦(TPP)存在下羧酸与伯醇、亲核试剂(pronucleophile，NuH)进行的脱水缩合反[1]仲醇成酯，并提出了反应机理。1971年光延旺洋应。反应过程中1被还原为肼二羧酸二酯，2被氧化等发现光学纯仲醇(S)-(+)-2-辛醇在DEAD和TPP为氧化三

5、烃基膦，因此Mitsunobu反应属于氧化还[2]存在下与苯甲酸成酯时手性碳发生了构型翻转。原反应(redoxreaction)范畴。1981年光延旺洋发表有关DEAD和TPP组合在有机Mitsunobu反应条件温和，操作简便，与很多合成中应用的综述，推动了Mitsunobu反应的发展官能团相容，可以构建C–O、C–N、C–S、C–X、[3]和应用。Hughes分别于1992及1996年发表了2篇C–C等键，因此迅速发展成为常用的有机合成反应[4,5]关于Mitsunobu反应的全面综述。国内任新峰等之一，已在药物、天然产物

6、和其它生物活性化合物的合成中广泛应用。本文介绍了Mitsunobu反应的基本概况和研究新收稿日期：2007-04-12作者简介：张庆文(1969)，男，研究员，从事药物合成工艺和新药进展，着重阐述其在药物和天然产物合成中的应用。研究。1Mitsunobu反应概述Tel：021-55514600×205E-mail：drzqw@yahoo.cn1.1　反应机理通讯联系人：周后元(1932)，男，中国工程院院士，博士生导师，Mitsunobu反应得到较多共识的3步机理如下：从事药物合成和生产工艺研究。Tel：021-555146

7、00×201·732·中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2007,38(10)–(1)1与2快速加成反应生成两性离子3，其后被酸性(3)亲核试剂Nu与氧鏻盐离子发生SN2反应，生成构型NuH质子化生成季鏻盐；(2)醇的活化步骤，季鏻盐与反转的5和氧化型副产物氧化三烃基膦。Mitsunobu反[3,5]醇反应生成氧鏻盐4和还原型副产物肼二羧酸二酯；应中生成的氧鏻盐离子具有极佳的离去基团特性。在少数特定情况下，Mitsunobu反应可得到构制反应体系中的水分，避免1和2的损耗。反应介质

8、型保持产物。2005年Schenk等运用计算机技术对现通常采用无水非质子溶剂，如苯、甲苯、四氢呋有的基于实验证据的Mitsunobu反应机理进行了梳喃、乙醚、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙腈、二甲理。结果表明，该反应的途径、构型转化程度、副基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷等。溶剂可能[7]产物