蛋白质空间结构预测的一种优化模型及算法

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1、维普资讯http://www.cqvip.com20(}0年12应用数学与计算数学学报第l4卷第2期Dec．．2000COMM．oNAPPJ_MATH．ANDCOMPUTVol_14No．2蛋白质空间结构预测的一种优化模型及算法靳利霞唐焕文大连理工大学管理科学与丁程研究所，大连，116023)摘要用理论方法预测蛋白质结构有两个唯点，第一是要有一个合理的势函数，第二是要有。个有效的寻优方法找到势函数的全局极小点．本文采用联合残基力场建立了蛋白质空间结构预测模型，然后用我们给出的一种改进模拟退火算法搜索势函数的全局极小点，对脑啡肽的

2、空间结构进行了预测和分析．关键词：蛋白质，结构预测，优化摸型，联合践基力场，摸椒退失算法．1．引言当今分子生物学中最具挑战性的一个问题是蛋白质分子空间结构与功能的研究．三联密码的破译使人们掌握了遗传信息从DNA到氨基酸序列的复制规律，然而仅有氨基酸序列是不够的，氨基酸序列还必须形成一定的空间结构，才真正完成了蛋白质的合成，也才能行使其特定的生物功能．氨基酸序列又称为多肽链，也称蛋白质的一级结构，仅人类基因组所编码的氨基酸序列就有10万条左右，每一条氨基酸序列都对应着唯一的一种蛋白质空间结构(也称多肽链的构象)，到目前为止，已知空

3、间结构的蛋白质只有4000个左右J．x射线晶体衍射技术和多维核磁共振方法是目前测定蛋白质空间结构的主要方法，然而实验方法不仅耗资耗时，还受到实验条件的限制，利用数学方法和计算机技术预测蛋白质结构具有十分重要的意义．同时蛋白质结构预测对于全新蛋白质分子设计、药物分子设计生物和化学催化剂、光能一化学能一动能的转换、生物传感器、以及环境科学等许多领域都有深远的意义【3】．从氨基酸序列到蛋白质三维结构的编码关系，被称为第二遗传密码，列为二十一世纪生物学的首要任务_4l．随着人类基因组计划的即将完成，这一问题的解决显得尤为重要．五十年代末

4、Alfinsen提出蛋白质一级结构完全决定其空间结构的著名论断，并因此获得诺贝尔奖，从此揭开了理论预测蛋白质结构的序幕．四十年来，科学家们不断奋斗取得了大量研究成果[6,TI，但是这一问题并没有得到最终解决，其原因主要有两个J：第一，‘蛋白质的天然结构是能量最低的结构’是理论预测蛋白质结构的热力学基础，如何找到一个能正确反映蛋白质结构和能量关系的势函数(力场)一直是这一领域科学家们探索的目标之一．一般采用经验势函数来近似表示，经验势函数主要有两大类：分子力场(全原子力场)和平均势函数(平均力场)_1j_全原子力场力图完全考虑蛋白

5、质分子中所有的原子，是一种比较精细的表达方式．平均力场则对全原子力场进行了合理的简化，例如将某些原子当作一个基团来考虑，从而减少了自由度，能够计算分子量更大的蛋白质或氨基酸片段．第二，在建立了一个力场后，需要有一本文2000年4月29日收到维普资讯http://www.cqvip.com应用数学与计算数学学报种有效的优化算法来解决这一问题，并验证力场的有效性．缺少一种有效的全局优化算法是阻碍蛋白质结构预测问题解决的重要原因．由于蛋白质是一种强柔性的大分子体系，其势函数表达式极其复杂，存在极多局部极小点．据估计，．Ⅳ个残基的氨基酸

6、序列、其局部极小点在10以上【，而迄今发现的蛋白质中肽链平均含300-500个氨基酸残基【，所以有效解全局优化问题在蛋白质结构预测中是一个关键．几十年来，人们提出了多种方法，如树搜索、MonteCarlo、模拟退火、遗传算法、光滑方法等[9,10,23】．通常的做法都是首先将构象空间作为一个离散的空间来考虑，利用一定的策略产生一个或一组初始构象；然后从这一个(组)构象出发，利用梯度法或牛顿法等确定性优化方法找到附近的局部极小点；最后检验得到的构象是否合理．多次重复该过程，直到找到满意构象为止．整个过程中，局部极小化往往需要95％

7、以上的计算时间，而且我们知道，这些确定性优化方法都需要目标函数的一阶甚至二阶信息，对于极为复杂的势函数，这无疑是一个难题、所以我们希望能够利用连续函数的全局优化方法直接找到蛋白质的低能构象，为理论预测蛋白质结构开辟一条捷径、本文所采用的联合残基力场是一种平均力场，由美国Cornel大学Baker化学实验室建立，并进行了验证

8、2l_连续函数全局优化方法是基于模拟退火算法的一种改进方法．对脑啡肽(Met-enkephMin)的预测结果做了对比分析．2．联合残基力场(United—residueforcefield，UNRES)[“4

9、】前面已经提到，蛋白质的天然构象是能量最低的构象．要在此理论基础上预测蛋白质结构，首先应建立一个能区别天然构象和其它构象的能量函数，然后在构象空间寻找能量函数的全局极小点．这一问题的教学模型为：1fminu()。t．∈D其中：u(x)为能量函数，D为构象空间．C