线粒体载体家族的功能演化研究

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1、南京大学博士学位论文：线粒体载体家族的功能演化研究线粒体载体家族的功能演化研究南京大学研究生毕业论文作者龚明申请博士学位指导老师杨洁教授生命科学学院南京大学2011年3月南京大学博士学位论文：线粒体载体家族的功能演化研穷IIIIIInIIIIInIIIIIIIIIIIIIIIlY2371947ThestudyoffunctionalevolutionofmitochondrialcarrierfamilyATHESISSUBMITTEDT0THEFACULTYOFT船GRADUATESCH00L0FNANJINGUNIVERSITYByM

2、ingGongINFULFILLMENTOFTHEREQUIREMENTSFORDEGREE0FDOCTOROFPHILOSOPHYSUPERVISEDBYProf．JieYangSchoolofLifeScience，NanjingUniveris锣March2011南京大学博士学位论文：线粒体载体家族的功能演化研究前言从分子层次认识具有非线性特征的代谢活动一直是研究难点。随着后基因组时代的到来，多个模式动物的基因组测序及对基因序列注释的完成使得利用生物信息学技术探索代谢复杂性内在的分子机制成为可能。复杂的代谢通路是代谢复杂性的一种重要

3、表现形式。位于线粒体内膜的线粒体载体家族(mitochondrialcarrierfamily,MCF)负责细胞质和线粒体之间大量代谢物的交流，直接影响了代谢通路的活动。那么，通过对MCF的功能研究就能够间接认识复杂代谢活动。氧在前寒武纪的地球大气层中逐步形成，成为促使生命开始朝着复杂代谢网络方向演化的重要外在自然因素。随着氧浓度不断上升，基因组和代谢通路也朝着复杂化方向演化。生命内在代谢复杂性程度的增强与自然环境中氧浓度的上升形成了反馈。反馈机制的形成意味着代谢复杂性是演化的产物，且其内在分子机制必然与不断适应氧浓度上升密切相关。由于氧

4、浓度的上升具有累积性，那么探寻代谢复杂化的分子机制就不仅要考虑突变，而且更应将揭示具有连续性特征的分子演化机制作为研究重点包括进去。于是，从分子演化的角度来研究MCF的功能演化，就成为探寻代谢复杂化功能机制的一条思路。基因复制是功能演化的源泉。通过研究MCF的基因复制的演化规律就能够认识代谢通路运输功能的演化。而已有对基因复制演化规律的研究都以获得明确对应的功能为前提，例如单基因对应着明确的具体功能，而基因组则对应着明确的功能范畴。对于无法获得全部明确功能的基因家族的复制基因的演化规律研究，已有的研究范式并不适用。对此提出整体性的研究思路

5、：首先通过探寻结构所对应的序列演化规律获得关键性位点和结构变化特征，进而将这些特征映射到具体的已知功能的载体上并结合大实验证据从而探索相应的功能演化，以此间接认识代谢复杂化的分子机制。南京大学博士学位论文：线粒体载体家族的功能演化研究题目：垡鉴签戴堡窒迭的盈丝渲垡盟塞生堑垡鲎鱼盆王生堑堂专,_IE—20—06博士生姓名：袭塑指导教师(姓名、职称)：堑鲨整撞摘要探索代谢演化规律是理解代谢复杂性的一条重要途径。由于线粒体载体家族(mitochondrialcartierfamily，MCF)直接影响代谢活动，那么就有可能通过分析MCF功能演化

6、来间接地认识代谢复杂化的分子机制。研究MCF的功能演化并不意味着必须首先获得所有线粒体载体(mitochondrialcarriers，MCs)的具体结构。根据MCF公认的保守性二维结构特征，本研究将其作为一个整体，划分出跨膜区域和非跨膜区域，分析这些区域的序列变化进而得出相应的结构变化特征，从而推出由此所引发的功能演化规律。研究数据提示了MCF的底物运输类型在多细胞动物演化过程中保持稳定，而MCF所运输的底物尺寸在演化过程中却持续变小。进一步的研究显示作为MCF结构保守区域的跨膜域，其特定的螺旋与螺旋界面区域的疏水性氨基酸的比例在多细胞

7、动物演化过程中显著上升。氨基酸空间定位分析和包装值的计算都表明上升的疏水性氨基酸的数目能够导致更加紧密的跨膜结构，与上述的脊椎动物MCs所运输底物的尺寸持续减小相吻合。结合本研究的另一发现，即脊椎动物演化过程中MCF的载体数目显著上升，可以推断出由于特定螺旋与螺旋界面区域脂肪族氨基酸的上升所导致的更加“紧密”的结构能够提高MCF的底物选择性，显示多细胞动物MCF的演化轨迹。底物选择性的加强一方面意味着一种分子适应；另一方面也必然会突出地表现在最小尺寸底物H+的运输上。于是，深入研究H+底物运输机制成为探寻代谢复杂性分子演化规律的重要内容。

8、从细胞质到线粒体基质运输H+是线粒体质子渗漏的典型特征。尽管有报道II南京大学博士学位论文：线粒体载体家族的功能演化研究表明位于线粒体内膜的McF可能运输H十，然而由于实验对象是MCF所有成员