EGFR-TKI在非小细胞肺癌的治疗中的合理使用

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1、EGFR-TKI在非小细胞肺癌的治疗中的合理使用Kinase配体Kinase激酶激酶RRPP加快细胞分裂周期增殖减少凋亡血管生成转移NSCLC中EGFR的表达鳞癌腺癌细胞膜胞内胞外小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼厄洛替尼EGFR肿瘤的分子靶向治疗HNNNOOClFNO吉非替尼NHNNOOOO厄洛替尼选择性抑制EGFR酪氨酸激酶的小分子抑制剂EGFR酪氨酸激酶活化需要ATP吉非替尼和厄洛替尼竞争性结合ATP可逆性抑制剂可口服吸收的小分子化合物18192120C-螺旋P-环A-环缺失46%L858R(39%)重复/插入(9%)N-叶C-叶跨膜域胞外域调节区域

2、ATP结合位点酪氨酸激酶区域EGFR酪氨酸激酶域的突变分布：5项研究的荟萃分析(n=1256)合理选用相同靶点的药物临床疗效药理学药物动力学效用强度/毒性=治疗指数!!!成本-疗效BR.21试验分层因素:中心PS评分(0/1vs2/3)试验前化疗疗效(CR/PR:SD:PD)试验前治疗方案个数(1vs2)是否使用过含铂化疗(是vs否)厄洛替尼150mg/日安慰剂随机*21ShepherdFAetal.NEnglJMed.2005;353:123-32.BR.21试验:厄洛替尼vs安慰剂（二线/三线治疗）ShepherdFAetal.NEnglJMed.2

3、005;353:123-32.中位生存期厄洛替尼6.7月安慰剂4.7月BR.21:组织学是预后因素厄洛替尼组生存时间腺癌mOS7.8月(n=246)鳞癌mOS5.6月(n=144)HR(腺：鳞)=0.66(CI0.52-0.83)安慰剂组生存时间腺癌mOS5.4月(n=119)鳞癌mOS3.6月(n=78)HR(腺：鳞)=0.65(CI0.48-0.88)ClarkGM.MolOncol.2008;1:406-412.PS2患者的II期研究LilenbaumetalJClinOncol2008主要终点：中位PFS次要终点：QoL/症状获益；OR；OS之前

4、未接受治疗的晚期NSCLCPS2(n=103)PDPD厄洛替尼150mg/日口服4周期卡铂+紫杉醇Lilenbaumetal.JClinOncol2005如果疾病进展、不能进行进一步的化疗或产生不能耐受的毒性可交叉治疗ORPFSOS2%1.9个月6.5个月(如果交叉则有9.8个月)12%3.5个月9.7个月(如果交叉则有14.9个月)ISEL随机分组吉非替尼®(250mg)+最佳支持治疗安慰剂+最佳支持治疗主要终点:生存时间2:1比例28个国家,210个中心,1692名患者分层因素：组织学、性别、不能耐受/难治和吸烟史总人群的生存率吉非替尼安慰剂中位生存

5、期(月)5.65.11年生存率27%22%HR=0.89(0.77,1.02),P=0.0871总例数=1692,死亡=976Cox分析,P=0.0299月:02468101214危险人数1692134887648425210331患者生存率(%)——吉非替尼------安慰剂0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00123456789101112131415至治疗失败时间明显改善HR=0.82(0.74,0.91),P=.0005吉非替尼组3.0个月安慰剂组2.6个月总例数=1692,失败=1273时间（月）治疗有效的患者(%

6、)——吉非替尼------安慰剂0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00123456789101112131415各亚组的疗效(1)腺癌所有患者男PS0,11种化疗方案耐药不吸烟非腺癌有吸烟史不能耐受2种化疗方案PS2,3女HR和95%CI易瑞沙®安慰剂11.4%7.7%14.0%8.3%7.4%7.8%17.2%4.6%5.2%7.2%8.0%6.6%4.9%生存率有效率0.40.60.811.5各亚组的疗效(2)有多西他赛化疗史所有患者亚裔诊断：>12月诊断：<6月<65岁无多西他赛化疗史≥65岁诊断：6-12月非亚裔HR

7、和95%CI易瑞沙®安慰剂试验前化疗疗效:PD/NE试验前化疗疗效:CR/PR试验前化疗疗效:SD10.3%7.7%12.0%9.3%6.8%7.1%6.7%8.7%6.9%6.5%7.0%8.9%8.0%生存率有效率0.40.60.811.5不同种族人群的生存率——吉非替尼------安慰剂时间（月）亚裔(n=342)HR=0.65(0.47,0.91),P=.012RR=12.0%患者生存率(%)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00123456789101112131415非亚裔(n=1350)HR=0.99(0.

8、86,1.08),P=.364RR=6.5%0.00.10.20.30.40.5