关注耐多药结核病

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1、关注耐多药结核病耐多药结核病的治疗原则和不良反应处理耐多药结核病（ＭＤＲ－ＴＢ）指结核至少同时耐异烟肼和利福平者。世界卫生组织和国际防痨和肺病联合会在１９９７年的一项报告显示，在“热点”地区所有登记病例中，２０％为ＭＤＲ－ＴＢ；在２０００年上升为３６％，２００４年３月１６日最新公布结果显示，在新发病例中最高达１４．２％，在经治病人中最高达５８．３％。因此，ＭＤＲ－ＴＢ已经越来越成为全球结核病控制的危险。由于ＭＤＲ－ＴＢ是一种新的疾病，许多临床问题尚无答案，本文作者就临床医师关心的问题，查阅最近几年发表的文献，归纳总结一些对临床医师有用的资料，供大家参考。 一、2004年WHO报告的耐药率情

2、况 针对每种抗结核药的耐药率中位数，在新发病例中分别为：链霉素６．３％，异烟肼５．９％，利福平１．４％，乙胺丁醇０．８％；在经治病例中分别为：异烟肼１４．４％，链霉素１１．４％，利福平８．７％，乙胺丁醇３．５％。异烟肼的耐药率高于任何其他药物。在经治病人中，最常见的耐多药方式是ＨＳＲＥ（异烟肼－链霉素－利福平－乙胺丁醇）。 耐药范围扩大的主要途径是由Ｈ／Ｓ单药耐药发展为ＨＳ双重耐药，再为ＨＳＲ三重耐药直至ＨＳＲＥ四重耐药。这４种方式的耐药在所有病例中占８５％。 我国的ＭＤＲ－ＴＢ情况是：在辽宁省的新发病例中占１０．４％，而河南省和河北省每年各新增ＭＤＲ－ＴＢ１０００多例。 二、制定MDR-

3、TB治疗方案的指导原则(Lancet2004,363:474) 对于ＭＤＲ－ＴＢ病人，及时发现ＭＤＲ和尽早开始有效治疗是取得成功治疗的关键。在制定ＭＤＲ－ＴＢ治疗方案时，最好根据药敏试验的结果个体化进行。如果不能进行药敏试验或者结果不可靠，则可以根据可能的耐药情况选用二线药物的标准组合进行经验性治疗。采用标准一线药物方案治疗ＭＤＲ－ＴＢ的疗效很差，在复治方案中应该放弃治疗失败方案中的一线药物。 二线抗结核药物的选择应根据药物疗效进行。表１是对制定治疗方案的一些建议，表２是药物抗结核杆菌疗效级别分类。应采用一种规范化流程来制定ＭＤＲ－ＴＢ治疗方案，即以表２为依据，从５类药物的每类中选择病人菌

4、株敏感的药物，组成５药以上联合治疗方案。表１　制定ＭＤＲ－ＴＢ治疗方案的建议根据药物敏感性试验或认为敏感的药物制定个体化治疗方案。增加药物，一直到５种有效药物。如果药物敏感性不清楚或治疗方案中杀菌药物太少，则可以使用５种以上药物。１．使用所有分离株敏感的一线药物：异烟肼、利福平、乙胺丁醇或吡嗪酰胺。２．使用１种分离株敏感的注射剂：１种氨基糖甙类或卷曲霉素。由于在治疗方案中通常只有２种杀菌剂中的１种，因此注射剂要用到细菌培养转阴后６个月以上。３．使用１种喹诺酮类。如果分离株对前几代喹诺酮耐药，但对后几代喹诺酮敏感，则可考虑使用后者。随机临床试验中已经使用了喹诺酮。４．如果需要，尽可能多地加用

5、二线抑菌剂，以组成５药治疗方案。在二线药物中，根据药物的疗效、不良反应和价格的情况，通常首先考虑使用乙硫异烟胺和环丝氨酸，这一点已经得到体内和体外证据以及结核病历史用药情况证实。５．其他药物如果治疗方案不足５种药物，可以根据临床状况、疾病程度、耐药情况和其他因素，考虑加用其他药物如阿莫西林或克拉维酸和氯法齐明。表源：Lancet(2004,363:474-81)表２　抗结核药物疗效等级和使用证据类别抗分支结核杆菌疗效第一类：口服一线药物异烟肼，利福平，吡嗪酰胺，乙胺丁醇体外和体内临床资料支持使用。用药历史和临床证据表明，这些药物是最有效的口服抗结核药物。乙胺丁醇通常为抑菌药物，但在大剂量下

6、（２５ｍｇ／ｋｇ）具有杀菌作用。第二类：注射剂链霉素，卡那霉素，阿米卡星，卷曲霉素杀菌剂。体外和体内临床资料支持使用。第三类：氟喹诺酮类环丙沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星，西沙星，加替沙星，司帕沙星杀菌剂。体外和体内临床资料支持使用。较新的药物（莫西沙星、加替沙星、司帕沙星）的最小抑菌浓度较低，但这种特征的临床意义尚不清楚。第四类：抑菌性二线药物乙硫异烟胺，环丝氨酸，对氨水杨酸抑菌剂。体外和体内临床资料支持使用。第五类：其他药物（可能有用的药物，即动物实验或临床资料的证据互相冲突的药物和由于有交叉耐药性而疗效不清楚的药物）氯法齐明体外抑菌剂。动物模型资料互相冲突。体外ＭＩＣ９０＜１．０ｍｇ。体

7、内尤其是在巨噬细胞中可达到该浓度。在小鼠中和豚鼠中有活性，但在恒河猴中没有活性（种属差异可以通过峰血清浓度差异来解释）阿莫西林／克拉维酸β内酰胺联合体外β内酰胺酶抑制剂的杀菌剂。早期杀菌活性临床资料互相冲突，一项报告显示，单药使用７天后菌落形成数显著减少，提示可能有用；另一项研究显示无此作用。克拉霉素虽然报告了体外抗分支杆菌的特性，包括与标准抗结核药物一起使用时抗耐多药菌株的能力增强，但动物研究和体内研究的资料互相冲突。