吡啡尼酮对百草枯中毒小鼠急性肺损伤的保护机制研究

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1、论文原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，论文中除了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或机构已经发表或撰写过的研究成果。其他同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的声明并表示了谢意。作者签名：论文使用授权说明本人了解南京大学有关保留、使用学位论文的规定，即学校有权保留学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文；学校可根据国家或江苏省有关部门规定送交学位论文。作者签名：导师签名：趁日期：吐里!生篁旦兰

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3、71311壹室盘堂盟窒生望业论文主文摘要董夏用纸毕业论文题目：唑宴E垦塑壁互芏整主壶：』：氲垒：堕韭塑笪鲍保护机制研究垒垒匿鲎专业2QQ墨级硕士生姓名：碰指导教师(姓名、职称)：唐文杰副教授、副主任医师孙连晨教授、主任医竖摘要背景百草枯(Paraquat，PQ，商品名克无踪)因除草效果好，遇碱或者泥土分解后无残留等特性，在全球范围内广泛使用，故各种原因的自服和误服导致了大量的中毒病例。PQ中毒机制目前尚无统一意见，一般认为和超氧化物的生成、炎性介质释放、DNA损害等有关。PQ进入体内后，早期由于肺泡上皮细胞的主动摄取，很快聚集于肺内导致急性肺损伤，晚期由于大量纤维细胞增生形成不可逆性的肺纤维

4、化，最终因顽固性低氧血症死亡。目前PQ中毒尚无特效治疗方法，探索其中毒机制和有效的治疗药物为当前急救医学研究的热点课题之一。吡啡尼酮(pirfenidone，PD)是一种新型的小分子药物，国内外多个研究证实其有较好的抗氧化作用和抗纤维化作用，其效果甚至可能优于皮质内固醇激素。本文通过两种不同剂量的吡啡尼酮干预百草枯所致的急性肺损伤，观察核因子一KB(NF—KB)、肿瘤坏死因子一Q(TNF—Q)、白细胞介素一1B(IL一113)等炎性因子的动态变化，间接了解其对急性肺损伤的影响，探讨其对急性肺损伤的可能保护机制。目的建立ICR小鼠百草枯中毒导致的急性肺损伤(acutelunginjury，AL

5、I)模型，并观察吡啡尼酮对病变过程中NF—KB、TNF—Q、IL一1B的影响，探讨吡啡尼酮的保护机制。方法选取80只ICR小鼠，随机分为8组，给小鼠腹腔注射不同剂量的百草枯溶液，记录小鼠3天及7天内不同时间点的中毒表现和死亡个数，用统计软件计算3天及7天的半数致死量。另取144只ICR小鼠分为空白对照组、中毒组、PD高剂量治疗组和PD低剂量治疗组。小鼠一次性腹腔注射30mg／kgPQ溶液以制作急性肺损伤模型，染毒后立即分别予PD30mg／kg、70mg／kg每日相同时间点灌胃1次，连续3天。于2h、6h、12h、24h、48h、72h时间点取小鼠肺组织匀浆检测NF—KB、TNF-Ⅱ、IL-1

6、13含量并分别观察各时间段的小鼠肺组织病理变化。结果ICR小鼠PQ中毒后，其3日内半数致死量为34．225mg／kg，7日内半数致死量为30．009mg／kg。与空白对照组相比，小鼠中毒组NF-KB、TNF-1：l、IL-1B各时间点显著升高，持续至第3日仍未见明显下降；与中毒组相比，PD治疗组NF-KB亦升高但是24h、48h时低于中毒组，其中低剂量治疗组升高幅度小于高剂量组，但两者相比没有统计学差异(P>0．05)；病理检查可见小鼠PQ中毒肺泡腔有广泛的红细胞和浆液渗出，肺间质大量炎性细胞浸润以及肺泡间隔断裂，肺大疱形成；PD治疗组血管充血减轻，肺泡中炎性细胞和浆液渗出减少，肺大疱少见。

7、结论PQ染毒后肺组织在光镜下出现典型的急性肺损伤病变；PQ导致的急性肺损伤可能和NF—KB、TNF—Q、IL一1B的激活有关；吡啡尼酮对百草枯中毒所致ICR小鼠急性肺损伤有治疗作用，其原理可能为抑制肺损伤时NF-KB、TNF-Q、IL-113的激活，从而减轻肺组织的炎症反应。[关键词]百草枯中毒；急性肺损伤；吡啡尼酮；NF-KB；肿瘤坏死因子一Q；白细胞介素一l13IISPECIALIZATION：POSTGRADUATE：N住NTOR：EmergencyMedicine●⋯—●——__________●●■■■_____________一LiW．eiSUNHai．chenAbstractB

8、ackgroundParaquat(PQ)isawidelyusedheterocyclicherbicideduetoitseffectiveweeddestroyingandbettersoildecomposition．NumerousfatalitieshavebeencausedbyPQintoxicationthroughaccidentalorvoluntaryingestion．Thepath