百草枯中毒肺损伤机制的研究新进展

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1、百草枯中毒肺损伤机制的研究新进展武燕萍综述孙明莉审校[摘要]：目的探讨百草枯中毒的现状方法通过社会调查、文献检索、阅读文献基础上进行统计、分析、汇总。结果与结论由于百草枯应用较广泛，近年来在我国中毒发生率较高，现将近年来的相关文献报道就PQ中毒肺损伤机制作一综述，目前百草枯中毒机制尚不完全明了，尚无特效的解毒剂，需进一步探索。[关键词]百草枯；中毒；肺损伤；机制百草枯(paraquat，PQ)，商品名为克无踪，是我国目前使用最广的一类除草剂[1】。PQ口服毒性较强，经口参考致死量约1-3g，口服病死率高达60.0%—87.8％【2】。口服后可导致肺、肾、肝、心、

2、脑、肾上腺等脏器损伤。肺分布最多，肺内浓度比血浆浓度高10-90倍，存留时间也较久，故肺损伤最为常见【3】。孙明莉等[4]实验研究显示早起肺泡上皮细胞受损，肺泡内出血、水肿、炎性细胞浸润，释放各种炎性因子及炎性介质加重肺组织损伤，晚期出现肺泡内和肺间质纤维化，称为“百草枯肺”，是PQ中毒患者的主要死因。由于百草枯应用较广泛，尚无特效的解毒剂。因此研究百草枯引起的肺损伤对降低PQ中毒的病死率有重要意义,我们就其发生机制做一综述。1PQ中毒的肺损伤机制1.1氧化损伤由于PQ与内源性聚胺（包括腐胺、精胺、亚精胺）具有结构上的相似性，百草枯是腐胺的竞争性抑制剂【5】。P

3、Q可与胺类物质竞争通过肺泡Ⅱ型细胞的能量依赖性多胺摄取途径而选择性地在肺内聚集[6]。PQ聚集在肺组织后，研究发现〔7〕,PQ为电子受体,PQ进入体内经过NADPH还原形成自由基,然后与分子氧反应生成联吡啶阳离子和超氧阴离子,后者歧化形成H2O2,再在Fe2+作用下形成高活性自由基如OH-,从而诱导脂质过氧化反应,引起组织细胞尤其是肺组织的氧化性损伤〔8〕,引起肺部病理学改变〔9〕,导致肺出血和肺间质纤维化。通过产生大量自由基，并使体内NADH及其它还原当量耗尽，影响机体的抗氧化作用，直接损害肺泡上皮、内皮细胞的细胞成分，包括对线粒体和DNA的直接损伤，

4、导致细胞死亡。但有学者认为,百草枯中毒后肺内细胞的死亡主要是DNA损害和基因表达异常而非由于自由基及脂质过氧化损伤[[10]。1.2　脂质过氧化损伤(LPO)百草枯肺损伤的机制不仅有氧自由基的作用,还存在线粒体内LPO[11]。目前认为百草枯是一电子受体,吸收后在肺组织内蓄积,经复杂的生化过程产生多量的高活性氧自由基或使抗氧化酶类活性降低,从而引发多不饱和脂肪酸的链式氧化反应。研究显示,百草枯中毒动物体内脂质过氧化物明显升高,给动物喂养维生素E或缺硒饮食逐渐减少细胞内抗氧化剂的保护,该受试动物较对照组易于中毒,组织或细胞内谷胱甘肽含量较低时更易中毒[12]。由此

5、可见脂质过氧化为百草枯中毒肺损伤的可能机制。1.3钙稳态失衡曹钰等[13]研究发现PQ中毒后肺组织细胞的胞浆内钙离子浓度明显升高,在给予金属离子螯合剂乙二胺四乙酸后,肺泡壁充血、出血均有减轻，从而证实PQ中毒肺损伤可能与联吡啶阳离子产生胞内钙超载有关。胞内钙超载可通过以下途径加重细胞损害:①抑制ATP的合成，加速ATP的分解；②激活磷酸化反应，使细胞内的多种蛋白质改变功能：激活蛋白酶，破坏细胞膜及细胞骨架；使黄嘌呤脱氢酶转变成黄嘌呤氧化酶，最终形成次黄嘌呤和黄嘌呤，后者通过促进氧自由基生成破坏细胞膜，使细胞膜的通透性升高，使更多的Ca2+大量内流；③细胞浆中过多

6、的钙形成磷酸盐沉积于线粒体，使线粒体结构及功能更加破坏。1.4炎性介质及细胞因子网络激活近年来，有研究发现，炎症反应也参与了PQ中毒致肺损伤，PQ中毒后，大量前炎症因子包括TNF-a、IL-1、TGF-β、NF-kB等启动炎症反应。Rocco等[14]发现将PQ注人大鼠腹腔24h后出现肺出血、分叶核白细胞和单核细胞炎性渗出和透明膜形成。粒细胞和巨噬细胞可合成和释放大量的细胞因子、前炎性递质、趋化因子等多种生物学效应因子，在组织炎症及其肺纤维化的发生发展中有重要意义。Gregory等[15]在给大鼠腹腔内注射PQ后，肺组织和支气管肺泡灌洗液中TNF-a、IFN-Y

7、、单核细胞炎性-2(MIP-2)均明显升高，并且MIP-2升高水平与中性粒细胞的浸润程度相符；隋宏等[16]在给予大鼠不同剂量的PQ染毒后，观察血中TGF-B1、PDGF、IGF-1的变化，发现大鼠染毒后上述各细胞因子明显增高，而且具有剂量依赖性。另外，在PQ和高压氧诱导的大鼠肺纤维化病理研究中发现肺泡上皮细胞表面ICAM-1的表达明显增加[15]。组织器官(尤其肺内)升高的炎性细胞(如中性粒细胞、单核巨噬细胞)和释放的细胞因子等生物活性递质表明PQ中毒能引起明显的炎性反应，引起组织器官的功能障碍。此外，核因子-KB(nuclearfactorkappaB，NF

8、-kB)在近年来也倍受关