鼻咽癌远处转移相关分子指标的研究

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1、中山大学博士学位论文鼻咽癌远处转移相关分子指标的研究姓名：曹素梅申请学位级别：博士专业：肿瘤学指导教师：闵华庆2003.5.2鼻咽癌远处转移相关分子指标的研究博士研究生曹素梅专业临床肿瘤学导师闵华庆教授中山大学肿瘤防治中心鼻咽癌科摘要戽咽癌恶性度较高。放射治疗是其首选的治疗方法。尽管目前放疗技术已有很大改进，但患者的5年生存率仍徘徊于5¨60％之间。临床资料显示远处转移是鼻咽癌治疗失败的主要原因之一，晚期(N2、N3)患者远处转移率高达20％--40％。近来有报道，放疗结合化疗可以降低远处转移的发生，提高生存

2、率。但由于未能在治疗前对患者的预后作出评估，同时化疗存在着一定毒、副作用及成本高的问题，使化疗的实施与否，存在着争议。为此，预测患者远处转移的风险对于判断预后及指导综合治疗的实施具有重要意义。鉴于鼻咽癌传统的TNM分期主要反映肿瘤的解剖范围，而事实上由于肿瘤存在着异质性，同一分期的患者其治疗预后可迥然不同，因此有必要从分子生物学的角度去寻找有意义的预后指标。肿瘤的转移是一个复杂、多步骤的癌细胞与宿主细胞相互作用的连续过程。已报道鼻咽癌的转移与多种肿瘤转移相关基因及其表达产物有关。其中包括E型钙粘附蛋白(E．c

3、adherin)，基质金属蛋白酶．9(MMP．9)，血管内皮生长因子(ⅦGF)以及EB病毒游离DNA(髓VDNA)等。鼻咽癌与EB病毒感染的关系密切。近年来，由于敏感性高的PCR技术的发展，细胞外EB病毒游离DNA在鼻咽癌患者中的检测逐渐受到学者们的注意。不同作者报道鼻咽癌患者血浆中EBVDNA的阳性率达300／旷95％不等，且在临床上发现肿瘤复发或进展之前就可发现EBVDNA的变化。所以认为测定血清中的EBVDNA拷贝数可以监测鼻咽癌患者的复发与转移。细胞与细胞间的粘附对于正常组织的形成和维持具有重要的意义

4、。E．cadhef：in是一种钙依赖性细胞粘附分子，是介导细胞与细胞间粘附的重要成分。E．cadherin表达异常是上皮细胞离散的分子基础。在结直肠癌、乳腺癌以及鼻咽癌中均有报道E．cadherin的异常表达与癌细胞的侵袭性和转移有关。降解细胞外基质是恶性肿瘤细胞脱离原发灶并向局部和远处转移的关键步骤之一。基质金属蛋白酶(MMPs)是一类含有锌离子的肽链内切酶家族，可以降解细胞外基质，从而在肿瘤的转移中起重要作用。MMP．9作为MMPs家族的一员主要降解lV型胶原，并与多种肿瘤的远处转移及侵袭关系密切。在肺、

5、前列腺及鼻咽癌中均发现二者的过度表达并与转移密切相关。肿瘤的生长、浸润和转移是血管生成依赖性的。实验证明肿瘤血管形成过程中由肿瘤细胞分泌多种细胞因子来促进。VEGF是最重要的血管生长促进因子。VEGF最初报道有增加血管通透性的作用：最近又发现它能刺激血管内皮细胞增殖，促进血管形成。并且，由肿瘤¨诱生的血管基底膜薄而易断裂，肿瘤细胞易侵入血管，再者，VEGF可致使增加血管的通透性，肿瘤细胞易从血管腔渗到淋巴结或远隔器官而发生转移。上述这些指标与鼻咽癌远处转移的关系如何，能否作为预测鼻咽X一癌远处转移风险的独立的

6、预后指标，尚有待于开展进一步的研究钵课题则是利用鼻咽癌患者的组织、血清及血浆标本，筛选上述指标中与鼻咽癌转移相关的分子指标，并进行回顾性和／或前瞻性研究，利用多因素模型，结合分期，确立与鼻咽癌远处转移相关的分子指标，以期更加准确地预测患者远处转移的风险，指导综合治疗方案的实施。，f材料和方法1．鼻咽癌患者治疗后的血浆标本收集2001年3月至2002年6月期间，在我院就诊的鼻咽癌治疗后患者76例，包括远处转移者30例(其中骨转移10例、肝转移8例、肺转移6例、多器官转移3例、其它部位3例)；局部复发者22例；随

7、访2(2．Oq．6)年以上的无瘤生存者24例。以上患者均经临床、影像学资料或病理证实。抽取每个研究对象4ml外周血加入EDTA抗凝管中，16009离心后分离上层血浆，置于一200C保存。2．初诊鼻咽癌患者、健康对照及其它头颈肿瘤患者的血浆标本收集2000年4月至2000年7月在中山医科大学肿瘤医院鼻咽科住院的初诊鼻咽癌患者50例，全部患者均经鼻咽活检病理证实为鼻咽低分化鳞癌。健康对照人群54例，为健康体检者。20例头颈部其它癌瘤患者取自中山医科大学肿瘤医院头颈科，其中甲状腺肿瘤8例，¨结果1、EBVDNA与鼻

8、咽癌统计结果显示放疗后不同预后患者其血浆EBVDNA含量的中位数各组间有显著性差异，即远处转移组为135100(interquartilerange5525～1003750)>局部复发组的20500(interquartilerange0-58500)>无瘤生存组的0(interquartilerangeO加)，P