非索伪麻双层缓释片的制备及盐酸非索非那定在大鼠离体小肠吸收机制的研究

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1、沈阳药科大学硕士学位论文非索伪麻双层缓释片的制备及盐酸非索非那定在大鼠离体小肠吸收机制的研究姓名：王琳申请学位级别：硕士专业：药剂学指导教师：何仲贵2003.6.1沈m药科人学坝

2、学位论义中文摘蟹摘要盐酸非索非那定(FXD)是H．组胺受体拮抗剂，盐酸伪麻黄碱(PS)为肾上腺素受体激动剂，二者合用作用互补，在临床上主要用于治疗过敏性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。本文首先考察了FXD的基本理化性质及稳定性，测定结果显示在生理pH条件下，FXD均几乎不溶，原料药对光、热、湿度和氧气均稳定。非索伪麻双层缓释片由FXD速释层和PS缓释层组成，以保证快速起效，持

3、续作用。本文建立了高效液相色谱法同时检测FXD和PS的含量，用以科学的评价非索伪麻双层缓释片的质量。随释层以崩解时间为指标，在单因素考察的基础上，通过正交设计筛选出最优处方，崩解时间为10s±2s；缓释层以累积释放度为指标，以Aventis公司出品的复方制剂Allegra—D为标准，利用相似因子法进行体外释放度的相似性评价，进行了缓释层的处方筛选，最优处方相似因子为89．20雎上述研究的基础上，制备了非索伪麻双层缓释片，并制定了该缓释片的质量标准。通过经验式对释放度曲线的拟和，探讨了缓释片的释药机理为扩散和溶蚀协同作用，并以扩散机制为主。初步稳

4、定性试验结果显示，该制剂对光、热、湿度等均较稳定，含量、释放度均无明显变化。广l建立了UV-高效液相色谱法，以Allegra．D为参比制剂，进行了家犬的体内药动学研究。药动学参数计算结果表明，FXD在自制片中与对照片中的Tm“分别为2．7±0．8h、2．5--+0．38h；C。。分别为603．7±75．8ng／mL、529．2±93．0ng／mL：AUCmⅢ分别为2926．0±227．1ng电／ml、2704．5±452．3ng·h／ml；相对生物利用度为109．7％。沈阳药科人学烦I。学位论文中立摘拦Ps在自制片与对照片中T。。。分别为7．7

5、±O．82h、8．7±1．6h；C。。分别为551．9±153．1ng／mL、506．2±119．4ng／mDAUC(0Ⅲ分别为7349．9±1692．6ng畸l／ml、8660．0±2889．4ng咖／mh其相对生物利用度为95．3％，体内外相关性系数分别为o．9609、o．9679。尸吧／通过外翻肠囊法实验，研究了FXD在大鼠离体小肠的吸收机制。结果显示，除被动扩散以外，主动转运蛋白P-糖蛋白(P．gp)$n有机阴离子转运蛋白(OATP)也同时参与了FXD在小肠的吸收，加入P．糖蛋白抑制剂(地高辛和盐酸维拉帕米)后，可以增加FXD从小肠粘膜

6、端(A端)向浆膜端(B端)的累积吸收量；加入OATP抑制剂(吲哚美辛和双氯芬酸钠)后，FXD从小肠粘膜端(A端)向浆膜端(B端)的累积吸收量减少。关键词：盐酸非索非那定，栽酸伪麻黄碱，双层缓释片，药物动力学，外翻肠囊法，吸收机制，P镰}蛋白，oAT彭＼抑制剂夕鲨塑塑型叁兰堡．!：兰些堡兰一苎兰i!墨ABSTRACTFexofenadinehydrochloride(FXD)isallantihistaminewithselectiveHi—receptorantagonistactivity．Pseudoephedrinehydrochlori

7、de(PS)isanadrenergic(vasoconstrictor)agentforthereliefofnasalcongestionduetoallergicrhinitis．Combinationofthetwoagentsisusedtorelievesympotomsofseasonalallergicrhinitisandchronicidiopathicurticariainclinic．BasicphysicalchemicalpropertiesandthestabilityofFXDwereinvestigated．F

8、XDWassparinglysolubleinphosphatebuffersatphysiologyicalpHconditionandstableathightemperature，moisture．ItWasshownthatthedrugwasinsensitivetooxygenandlight．Thefixeddosecombinationofthedouble—layersustainedreleasetablets(DLRL)withtheunmodifiedreleaselayerofFXD(URL)andsustainedr

9、eleaselayerofPS(SRL)WaSprepared．Highperformanceliquidchromatographicmethodw