银屑病与肿瘤坏死因子基因多态性相关研究

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1、中国医科大学博士学位论文银屑病与肿瘤坏死因子基因多态性相关研究姓名:李波申请学位级别:博士专业:皮肤病与性病学指导教师:宋芳吉2002.7.1中文摘要刖吾银桶病是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病。以反复发作的限嗣性红色褒块,覆羡套锻盎毪辚惩为特蔹,麦疹对称分毒,可累投嚣薮、躯予、头皮、攒、趾甲及关节等处。其典型病理特征力角质形成细胞增殖分化异常、炎细藏浸润猖斑管生成。镊褐病樯寐较常冤,根据西内外大量的临床流行病学调查显示,本瘸具鸯臻显黝种族投她域蛙差异,囊静人较常见,黄静人次之,黑种人中较少见。圜外报告银屑病在自然人群巾的

2、患病率波动在0.1--3%之瀛,美鬣赫患病率为0.5一l。5镐,欧渊国家为lq%。我嚣1984年进行的全国银爝病溅行病学调鲞结果表明,全国的总患病事为0。123%,北方离于南方,城市高予农孝守,男能高于女性,初发年龄以青壮年为多。锻屑瘗戆瘸爨及发疯撬嚣基翦漆不戆确,避年来隧誊分子生麴学猩免痰学按术的发展,众多学者的研究结果表明,本病是~种多藻因遗传背景下的免疫异常性、炎癍缝菠获病。蕊有关缀麓嚣子与镪耩瘾酌关系是近年来活跃在免疫学领域的研究热点。在银属瘸患者有明盥的缨胞因子的努常,冀基本类型魑Thl细胞闲子——肿瘤坏死因子

3、仪(TNF一仪)、1一干扰索(1一IFN)的骞表达窝Th2缨戆嚣子——鑫缁慈分紊一10(IL—t0)熬甄裘达。TNF—d是一个具有多种生物学活性的细胞因子,在炎症性皮肤瘸的发瘸中熬着重袋的襻霜,对银滔病病变的澎成、维持和发展舆有薰要韵意义。它可诱导熊质形成缨胞秘壹管悫皮缨腿表达缀照闻糕辫

4、嚣子(If,aM),从而提供中性粒细胞和淋巴细胞的粘附位点;它还可以诱导角质形成缨藏等产生大量戆IL一8,IL一8兵寿麓激凳质形成细胞增慧蘩箨愿及强烈的趋化中性粒细胞的作用,协助炎症缨胞穿透血管壁,惩化中性粒细胞及血管内皮绷施,释致炎细

5、胞的浸澜与活化,释放炎症介质,因丽在银屑癌的发病孛发挥重要终霜。TNF一瑾主要是盎各种裁激捧罴予革棱巨噬缍胞和T淋巴细胞等诱导的TNF一仅基因(TNFA)的产物。TNFA饿于人类主簧组线福容栋复合体(MHC)第3醒第6号染龟俸6p2i懿,其中250Kb靠_;筵}{敬一8蓉丝粒铡,350Kb靠遂H姒一c端粒溅。逡年研究发瑗TNFA具有多态性,这种多态性现象的标志魁基因内的碱基变化,这种变化与许多疾病中TNF—at水平特征性增高有密切关系。由于TNF—at的生物学活性以及其基因的特殊位置,TNFA多态性与疾病的发生、发展及预

6、后的关系,特别是与HLA相关性疾病的关系已经引起越来越多的学者的关注。有关银屑病与HLA相关性的研究,国内外已经了大量的工作。研究结果表明中国人寻常型银屑病与A1、B13、B17、Cw6、DR7相关。大多数学者的研究表明,在银屑病患者的血清中及银屑病的皮损中有TNF—at水平的升高及过表达,TNF—a水平受TNFA多态性的控制,TNF2及‘FNFA一238术A为TNF—Of.的高产表型,TNFA表达的调节主要在转录及转录后2个水平上进行,因此有必要研究TNFA多态性与银屑病的发生、发展的关系。关于TNFA多态性与银屑病相

7、关性的研究,国外学者做了一些工作,然而结果却不尽一致,国内目前尚无有关TNFA多态性与银屑病相关性的研究报告。我们在国内首次应用等位基因特异性PCR方法,研究了TNFA多态性与银屑病的相关性,以探讨TNFA多态性在银屑病发病中的可能作用。材料与方法1.研究对象:银屑病患者123例,为无血缘关系的汉族,大多为我院皮肤科门诊及住院的患者;对照组为无血缘关系的健康人165例(为来自于我院及沈阳市中心血站的健康献血者)。2.实验方法:采用等位基因特异性聚合酶链反应(allele—specificPCR,ASPCR)。3.统计学处

8、理:将患者组结果与正常对照组结果进行比较,采用四格表法进行卡方(x2)检验,得出P值。实验结果1.通过对辽宁地区123例银屑病患者与165例对照进行TNFA一238及一308等位基因的多态性及基因表型分析结果表明,银屑病患者组TNFA等位基因及基因表型与正常对照组的TNFA等位基因及基因表型分布基本相似,二组比较无显著性差异,提示7rNFA多态性与银屑病无明显相关。·2·2.通过对77例I魁银屑病TNFA多态健与165例健康对照的结果分辑表鳃,l型镊震瘸患者组TNFA一238G/A升高,瑟TNFA一238G/G降低,经统

9、计学梭查有显著性差异,表明TNFA一238。A的多态性与I型银屑瘸的发病相关。3.通过对18铡有明确家族史的I型银媾癍患者与165例健康对照TN-FA多态性的结果分析表明,有明确家族史的I型银屑病患者中TNFA一238G/A爨显增高,经统计学检查骞显著性差异,表瞑TNFA一238霉A多态性参与了有家族史的I型银屑病的

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