肺癌中多癌基因表达的临床研究

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1、原创性声明本人声明:所呈交的硕士学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文储签名:一苏，九日期:夕}}年_厂月’日吉林大学硕士学位论文提要肺癌在世界范围内发病率逐年上升，治疗效果欠佳.癌基因的突变和致癌基因的缺失在肺癌的发生、发展中起着重要的作用。随着分子生物学技术的发展，有关肺癌癌基因方面的研究十分活跃。对癌基因及其蛋白产物在不同分期和不同类型

2、病人中的检测可帮助充分佑计预后，指导临床治疗方案的制定.本文主要研究术后非小细胞肺癌病人多癌基因极其蛋白产物的表达，为延长非小细胞肺癌患者的生存期探索一条新的途径。本试验采用确诊的非小细胞肺癌手术切除标本共56例，其中鳞癌25例，腺癌21例，小细胞癌5例，腺鳞癌5例.TNM分期:I期3例，II期23例，III期30例，无IV期病例.肺癌切除标本用10%的福尔马林液固定，常规用石蜡包理后切片，用免疚组化ABC法(卵白素一生物素一辣根过氧化氢酶复合物法)进行染色，按细胞膜细胞浆着色与否划分为阳性、阴性，进行计数统计。结论:rasP21,c-erbB-2和p53基因与肺癌

3、的发生、发展及转归有密切关系。rasp21与肺腺癌有明显的特异性，考虑参与腺癌的产生和发展.c-erbB-2基因在预后差、恶性度高及晚期肺癌中有显著高的阳性表达率，即c-erbB-2基因的过度表达可能预示该肿瘤恶性度高、病程晚、转移早、预后差。p53基因缺失的肿瘤常表现为吉林大学硕士学位论文侵袭性强、转移率高、预后差。所以，非小细胞肺癌患者进行多癌基因的检测，对于阳性率高，呈高表达的患者积极进行术后的辅助治疗，如全身化疗和(或)放疗，以减少肿瘤的复发和转移，延长患者生存期。—一.一一一一直##竺遗?a全学13it文前言流行病学调查表明:肺癌在发达国家位居癌症死亡原因

4、的首位，并且在世界范围内其发生率在稳步增高。我国人群肺癌死亡率正以每年4.5%的速度递增，其中农村上升速度达10%。世界银行估算，到2030年我国将有170万中年人死于肺癌。且肺癌属于最难治疗的实体瘤之一，五年生存率仅为13%，其中将近60%的患者不能手术。大部分腺癌(占肺癌近一半)对化疗、放疗不敏感，不能手术的非小细胞肺癌治愈率很低，早期诊断是提高生存率、延长生存期的有效途径。自从癌基因发现以来，人们进行了大量的研究工作，目前已鉴定出人癌基因100多个。其中与肺癌发病关系密切且研究较多的癌基因主要有rasP21,c-erbB-2和p53.rasp2l通常被认为是肺

5、癌最常见的异常基因，其编码的蛋白质均为分子量21kDa的p21蛋白。ras癌基因激活方式大致可分为3种:(1)点突变;(2)基因大量表达;(3)基因插入、转位等.ras癌墓因产物p21蛋白是维持细胞生长分化的重要信号转换器[Vl。当raa癌基因发生点突变时，会产生突变的p21蛋白，这种突变在正常细胞转化为癌细胞过程中具有重要作用[tz).ras癌基因家族与肺癌发生关系极为密切。在NSCLC中，ra:基因突变率为20%-300%3.4]，肺腺癌中突变率较高，报告最吉林大学硕士学位论文高者达57%"J。但在小细胞肺癌(SCLC)很少见。在肺腺癌中K-ras突变大约占ra

6、s突变的90%,K-ras突变无论在NSCLC的早期还是晚期都预示较差的预后，K-ras基因突变阳性患者的存活时间短，死于肺癌的比例明显高于阴性患者(b1。它们的存在可为临床上有用的预后指标。ras基因突变大多发生于肿瘤形成的早期阶段，癌前病变样本进行分析，可以达到早期诊断的目的。且随着检测手段的发展，ras基因突变检测将会用于许多肿瘤的诊断和鉴别诊断。用激活的ras基因转染NIH3T3细胞后，细胞对顺铂及放疗的敏感性下降，提示激活的ras可能参与杭药性的形成.ras基因的研究对肿瘤治疗也有重要意义.细胞的杭药性可能与ras基因突变呈正相关，ras基因表达同肿瘤细胞

7、抗放疗和化疗的作用相关[7J.对p21蛋白及其信号系统的研究，无疑会为阐明化疗药物的作用机制及设计高效专一的杭癌药物提供新的思路。P53基因的改变被认为是人类癌症中最常见的基因变化。在各种组织类型的的肺癌细胞系中，p53基因结构的异常较为普遍。有82%P*-A,67%,J`细胞癌及57%腺癌出现p53蛋白质异常表达，而类癌则全部正常.其中鳞癌、腺癌及小细胞癌均存在不同程度的点突变，而类疹则检测不到突变[$J.p53的突变型不仅引起p53抑癌活性的丧失，反而具有促进细胞转化的活性，使p53由抑癌基因变为癌基因.因突变型p53代谢半衰期长，以致转化的细胞和肿瘤细吉林