现代药物合成抗生素的研究进展

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1、现代药物合成抗生素的研究进展【摘要】目的：探讨药物合成抗生素的现代研究进展。方法：通过对抗生素中的四环素类、β-内酰胺类、大环内酯类及氨基糖苷类的化学结构进行分析，综述对于上述抗生素的现代新药开发的研究进展。结果：药物合成抗生素具有共同的生物特性及结构特点。结论：依据药物合成抗生素的共性，可进一步改造及研发新型的抗生素药物，具有重要的临床意义。【关键词】药物合成抗生素；研究进展抗生素(Antibiotics)是指某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生

2、物或肿瘤细胞有选择性杀灭、抑制作用的药物。抗生素的来源有两种：一种是微生物的发酵产物，称为微生物合成(Microbialsynthesis)；另一种是半合成及合成的衍生物。抗生素按化学结构分为B一内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类及其他类别。1四环素类抗生素的合成及其研究进展6四环素抗生素属于碱性的广谱抗生素，从链霉菌属中提取分离的一种天然产物或由其半合成的衍生物。十二氢化并四苯是四环素类抗生素的基本化学结构，并随其化学结构被剖析，第二代四环素包括米诺环素、多西环素、美他环素等半合成品逐步被研发并应用于临床。但随着

3、四环素类抗生素近年来的临床广泛应用，由其产生的耐药菌株也随之日益增多。对此，合成新型的四环素类化合物是目前的研究热点之一，如近年来，Dactylosporajium[1]通过发酵获取伴糖残基的四环素衍生物(Dactylocycline)，其化学结构与以往的四环素衍生物的C-6位的羟基及甲基构象相反。另外，Dactylocycline除对革兰阴性菌不具活性，对于四环素耐药或敏感的革兰阳性菌皆有良好活性，其脱糖衍生物Aglycone对于革兰阴性菌也有活性。广谱四环素类衍生物C-9-甘氨酞四环素（Glycylcy-clines）

4、也是新研发的高效抗生素药物，其对四环素内含排出因子(TetE，K和L)或核糖体保护因子(TetM和TetO)的敏感或耐药的菌株皆有效，并且对于万古霉素、米诺环素及β-内酞胺类等抗生素均耐药的革兰氏菌株亦有效[2]。除此之外，还有DMG-DMDOF、TBG-MINO等新型四环素衍生物也在研发当中，均具有广阔的应用前景。2β-内酰胺类抗生素的合成β-内酞胺类抗生素属于分子中内含β-内酞胺环的抗生素。以头孢菌素和青霉素为代表。头孢菌素的分子内含氢化噻嗪环及β-内酰胺环共同合成的四元-六元环稠合系统。青霉素具有半合成青霉素的改造的

5、历史，因此临床上许多研究针对头孢菌素C进行的改造，如7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯(7-ADAC)、7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)，皆为合成头孢菌素重要的中间体。近年来，临床研究发现[3]，对C3-位的侧链进行改造，可有效改善药效学性质、药物动力学特性及提高其抗菌活性等，达到β-内酰胺酶的稳定，依据其化学结构的特点及C3-位的功能化，头孢菌素的研究可分为以下几类：62.1C3-位是杂原子取代的甲基C3-位的功能化产物主要包括第一代的头孢菌素头孢唑林、第二代的头孢菌素头孢呋辛、第三代的头孢菌素头孢他定及第四代的头孢菌素

6、头孢匹罗等，近年来对于此类化合物，注重开发其双重活性，如内含喹诺酮类的头孢菌素[4]，其良好的抗菌活性是临床应用的优势。2.2C3-位是羟基、甲基、卤素或氢通常常见为第二代的头孢菌素头孢克洛、第四代的头孢菌素头孢布烯。主要通过取代C3-位的甲基，生成3-去乙酰氧基头孢菌素，如临床上常用的第一代的头孢拉定、头孢菌素及头孢氨苄。2.3C3-位是炔基、共轭乙烯基或乙烯基代表性的药物是第三代的头孢菌素头孢克肟。近年来，对于此类型的C3-位的修饰有众多的研究报道，如Barrett等[5]研究发现，头孢菌素带炔基可增强对革兰阳、阴性菌

7、的抑制活性；Hara等[6]研究发现，YM-32825，其抗菌活性较强等。2.4C3-位直接与杂原子相连的去甲头孢菌素近年来对于此方面的研究越来越多，Toyama的报告中指出，C3-位杂原子若是硫的化合物，能获得较好的抗菌活性；另外美国专利报道中也发现，C3-位被苯硫醚类化合物所取代，可增强其体外的活性。3大环内酯类抗生素的合成6大环内酯类抗生素的命名是依据其结构特点而定的广谱抗生素，主要的构成是后修饰基团与多元内酯环相连。大环内酯类以大环内酯作为母体，并依照内酯环的碳原子数目进行分类，一般是12～20元环，通过大环的羟基

8、，以1～3个去氧氨基糖与苷键发生缩合生成碱性苷。大环内酯类抗生素经过糖基化、甲基化及羟基化等修饰，可合成以14元环与16元环为主的抗生素，14元环主要为红霉素及其衍生物，16元环则主要为柱晶白霉素、泰洛星、麦迪霉素、螺旋霉素及其半合成的酰化衍生物。首个被成功开发的大环内酯抗生素是红霉素(Erythrom