椒苯酮胺临床前药代动力学研究

《椒苯酮胺临床前药代动力学研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、沈阳药科大学硕士学位论文椒苯酮胺临床前药代动力学研究姓名：牟英申请学位级别：硕士专业：药理学指导教师：付守廷;窦桂芳2003.6.1沈m药科人学坝卜学位论文缩写AUCCLlVMRTMWnQcRESDt[／2VcVssKeCoA、Bd13tl／2G【tial3k21k10k12AUC(o。)AUC(o．Z1缩写中文英文血浆浓度一时间曲线下Areaundertheplasma面积concentrationvs．timecurve清除率Clearance静脉内intravenous平均驻留时间Meanresidencetime分子量Molecularweight动物数Nu

2、mberofanimals质控样品Qualitycontrolsamples相对误差Relativeerror相关系数Correlationcoefficient标准差Standarddeviation半衰期Half-lifetime中央室分布容积Centralcompartmentvolumeofdistribution稳态分布容积Steadystatevolumeofdistribution一室模型中的消除速率常数血浆零时浓度，即外推至给药时的浓度经验常数，二室模型中A+B=Co二室模型中的分布速率常数二室模型中的消除速率常数二室模型中的分布相半衰期二室模型中的

3、消除相半衰期二室模型中，从周边室向中央室的转运的速率常数二室模型中，从中央室消除的消除速率常数二室模型中，从中央室向周边室的转运的速率常数血药浓度．时间曲线零至无限时下面积血药浓度．时间曲线零至最后可测浓度点下面积l沈m药科人学坝J学位论文中文摘要椒苯酮胺临床前药代动力学研究摘要椒苯酮胺为一首次合成的全新化合物，临床前药理研究已在多种离体与整体试验模型上证实其具有广泛的强心与扩血管作用，目前正拟申报一类新药。本文的工作旨在对其临床前动物的药代动力学过程做一整体评价，以支持人的药代动力学研究并为临床用药提供参考。≯孑’气t：生物样品中椒苯酮胺分析方法的建立．f建立专属

4、性好、稳定、线性范围广的高效液相色谱法，生物样品以氨水碱化后用乙酸乙酯提取其中的椒苯酮胺和内标地西泮，用反相高效液相色谱法分析血浆样品中椒苯酮胺的浓度，仪器为Agilent1100液相色谱仪，分析柱为SymmetryShield⋯Rpl8’流动相为乙腈、pH2．8的50mmol／L磷酸缓冲液和甲醇以一定体积配比，检测波长为330rim，流速为1mL／mim。分析方法的线性范围为8～20000ng／mL，定量下限为8ng／rrlL。以质控样品(QC)计算该分析方法的日内RSD为4．5％一9．6％，日间RSD为11．2％一13．2％，方法的准确度在一1．8％-6．7％之

5、间。方法的平均回收率为70．2％。r口椒苯酮胺在动物体内的药物动力学研究：，于大鼠单次静脉推注给药(2、4和8mg／kg)、比格犬单次静脉推注给药(2．。63、5和10mg／kg，剂量比为1：1．9：3．8)及猕猴单一剂量静脉滴注给药(2．8mg／kg)后不同时间点取血，用上述建立的HPLC．uV法测定血浆中椒苯酮胺的浓度，根据所得血浆药物浓度．时间曲线，用中国药学会数学药理委员会编制的3p97程序求算药动学参数，进行药物动力学模型拟合。结果表明单次静脉推注给药后椒苯酮胺在大鼠体内的药动学过程呈一室模型，三种剂量下的AUC分别为705-+-190、2741±1450

6、、10468±2088ng·min／mL(比例为1：3．9：14．8)，tI，2分别为1．30±O．38、1．33-----0．3l、1．53--_+0．14rain，且各剂量组闻无显著性差异(p>O．05)；各剂量组给药后CL分别为3．10±1．01、1．79±0．67、O．80±O．17Umirdkg，Vss分别为5．64±1．90、3．65±1．86、1．74±0．28L／kg。从对数浓度曲线的图形及AUC和CL、Vss等参数可以看出该药在大鼠体内的处置属非线性药物动力学过程。即AUC与剂量不成比例增加，剂量越大清除率越2沈m药科人学硕上学位论文中文摘要慢，均

7、提示体内药物处置可能涉及酶的转化、催化过程的饱和现象，提示存在饱和非线性药代动力学。而在比格犬体内的药动学过程符合线性动力学二房室模型，AUC用非室模型法计算分别为4905±1421、10253+---3616、24256±5471ngmirdmL(比例为1：2．1：4．9)，二室模型拟合的5、10mg／kg剂量组的AUC分别为10088±2219、22750±5399ng·mirdmL(比例为1：2．2)，与给药剂量近似成『F比例增加，具有良好的线性关系(非室模型法，r=0．9988)，CL用非室模型计算分别为0．56-+0．19、0．54±0．16、O．44