ic-162临床前药代动力学及体内代谢研究

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1、IC-162临床前药代动力学及体内代谢研究PRE-CLINICALPHARMACOLINETICSANDMETABOLISMOFIC-162学科专业：药物分析学研究生：胡雷指导教师：高文远教授天津大学药物科学与技术学院二零一二年五月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献

2、均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日摘要目的：对一类新药IC-162在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄

3、及血浆蛋白结合等进行了临床前药代动力学研究以及对其与P450同工酶相互作用和体内代谢产物的初步研究。方法：本试验建立了测定生物样品中IC-162的HPLC/UV法、LC/MS/MS法。对大鼠、犬进行了口服、静脉给药后的吸收动力学进行了研究；进行大鼠口服给药组织分布和排泄的研究；进行大鼠血浆蛋白和人血浆蛋白结合率的研究；进行P450同工酶活力影响的研究；进行大鼠口服给药尿中的代谢产物初步研究。-1结果与结论：吸收—Wistar大鼠po给药IC-16220、40、80mg·kg，消除半衰期t1/2β

4、分别为19.9、16.0、22.4h；达峰时间Tpeak分别为：6.0、4.0、24.0h；峰浓-1度Cmax分别为：2.218、3.818、6.277μg·mL；其浓度-时间曲线下的面积AUC0-48h-1为43.728、88.403、184.129μg·h·mL，Cmax、AUC0-48h与剂量呈正相关，相关系数-1均为0.99，其药代参数呈现一级动力学特征。Wistar大鼠iv给药IC-16220mg·kg，-1消除半衰期t1/2β为20.2h，其浓度-时间曲线下的面积AUC0-48h为6

5、6.172μg·h·mL；-1Wistar大鼠po给药IC-162注射溶液20mg·kg，血浆中药物的消除半衰期明显缩短，-1t1/2β为11.9h，达峰时间Tpeak为2.0h，峰浓度Cmax为1.389μg·mL，其浓度-时间-1曲线下的面积AUC0-48h为5.820μg·h·mL，绝对生物利用度为8.8%，po玉米油悬-1液给药的绝对生物利用度为66.1%。犬po给药IC-162软胶囊10、20、40mg·kg，-1消除半衰期t1/2分别为7.1、4.4、4.5h；峰浓度Cmax分别为3

6、7.5、60.3、106.9ng·mL；-1其浓度-时间曲线下的面积AUC0-24h为155.1，346.9，475.1ng·h·mL，Cmax和AUC0-24h与剂量呈正相关，其相关系数为0.99和0.97。分布—大鼠po给药后，组织含药量显著低于血浆，除胃肠外，给药后12h，肝脏含药较多，其次为肺、脾、肾等，其他组织含药量很少，到给药后24h，基本都测不到药物含量。排泄—大鼠po给药96h后，尿、粪、胆汁中IC-162的累积排泄量分别占给药剂量的百分比为0.52%、52.6%、18.2%。I

7、C-162大鼠平均血浆蛋白结合率为87.3，人平均血浆蛋白结合率为73.6%。IC-162对CYP3A4的活力可能有弱的抑制作用（IC50=6.09μM），其余四个同工酶活力没有明显抑制作用。IC-162尿中主要代谢产物为M1：羟基化代谢产物；M2：葡萄糖结合型代谢产物；M3：葡萄糖醛酸结合型代谢产物；M4：羟基化后与葡萄糖醛酸结合型代谢产物。关键词：药代动力学,药物代谢,黄酮类化合物,淫羊藿苷,液质联用,ABSTRACTPurpose:Toelucidatetheabsorption,dist

8、ribution,metabolism,excretionandplasmaproteinbindingrateofCLASSⅠmedicineIC-162inanimals,andpreliminaryidentifiedtheeffecttoisozymeP450andthemetaboliteinvivo.Methods:EstablishedHPLC/UVmethodandLC/MS/MSmethodfordeterminationofIC-162inbiologicalsamples.