毛萼乙素治疗自身免疫病和白血病的作用机制研究

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1、autoimmunediseaseandleukemiaByYingLuADissertationSubmittedtoUniversityofChineseAcademyofSciencesInpartialfulfillmentoftherequirementForthedegreeofDoctorofBiochemistryandMolecularBiologyInstituteofHealthSciences,ShanghaiInstitutesforBiologicalSciences.ChineseAcademyofSciences&ShanghaiJiaoTongUnivers

2、itySchoolofMedicineMay,2013致谢硕博连读的求学生涯即将结束,心中充满感慨。虽然一路走来,品味着酸甜苦辣,但我仍真心感谢缘分,让我与敬爱的导师陈赛娟老师相遇,让我与实验室亲爱的老师及兄弟姐妹们相识。首先向陈赛娟老师致以最衷心的感谢和最诚挚的敬意。每一次的研究进展都倾注着陈老师大量的心血,是其超凡智慧的结晶。陈老师精深敏锐的科研思维,严谨求实的治学态度,坚定执着的科学信念,不仅使我深受感动,更在潜移默化中影响着我,使我受益匪浅。衷心感谢陈竺老师在百忙中抽出时间为我课题的深入开展给予了很多重要和关键的指导。陈竺老师对科学的热爱和执着、渊博的学识、创新求实的科学精神,是我一

3、生学习的榜样。已在PNAS上发表的本论文第一部分工作也得到了陈竺老师悉心的指导,我在此表示最诚挚的敬意和最衷心的感谢。诚挚感谢陈冰老师、奚晓东老师,左建平老师,陈生弟老师在课题研究等各方面给予的指导和帮助。真心感谢血研所闻朝君、赵平、张玲、田伊琳、陈超老师在平时工作中的支持,感谢应维平、詹立雄两位师傅所提供的平台服务。真心感谢钱蓓华老师多年来对我学习和生活的关心和帮助,感谢傅赉文老师和陈健老师在实验仪器和技术方面的大力支持和帮助。真心感谢学长武传风,冯德春,张祁尧,宋君红、刘萍、王佰言在课题启动之初作出的贡献以及在实验中给予我无私帮助的同学:武海燕、马列、张武、许捷、李咸阳、王琴荣、张伟娜。

4、感谢瑞金医院神经内科杨欣医师、药物所李鑫同学对我实验的热心帮助。感谢亲如一家的实验室兄弟姐妹们;毛建华、孙海敏、徐欣、谭珏玲、李仁科、陈丽婷、张汝、陈欣洁。最后,感谢我的男朋友镇涛,四年来是他陪伴我左右,生活上给予我关心和爱护,工作上给予我帮助和支持,使我在博士期间的工作顺利完成。感谢我的父母,是他们的爱支持我坚强地生活与工作,养育之恩,无以回报,父亲的健康快乐是我最大的心愿。面对如此众多关心帮助我的人,仅以感谢二字无以表达我内心的感动,我想送上我最美好的祝福,祝大家幸福快乐!中文摘要毛萼乙素治疗自身免疫病和白血病的作用机制研究博士研究生:卢瑛(生物化学与分子生物学)指导教师:陈赛娟研究员摘

5、要毛萼乙素(EriocalyxinB,EriB)是一种分离自毛萼香茶菜属(Isodoneriocalyx)植物的二萜类化合物。前期研究显示,这种化合物具有抗肿瘤的效应,由于其中涉及的作用机制也广泛参与自身免疫性疾病的炎症反应,因此,我们开展了EriB在自身免疫病和白血病治疗中的作用机制研究。本研究论文包括以下两个主要方面:(一)EriB在自身免疫性疾病中的免疫调节机制研究——EriB通过抑制Thl和Thl7细胞亚群缓解实验性自身免疫性脑脊髓炎症;(二)EriB联合靶向治疗t(8;21)急性髓系白血病的方案探索。第一部分毛萼乙素在自身免疫性疾病中的免疫调节机制研究——毛萼乙素通过抑制Thl和T

6、hl7细胞亚群缓解实验性自身免疫性脑脊髓炎症多发性硬化症(Multiplesclerosis,MS)是一种主要由CD4+T细胞介导的自身免疫性疾病,以中枢神经系统白质脱髑鞘病变为特点。小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimentalautoimmuneencephalomyelitis,EAE)与人类多发性硬化症有着极其相似的发病机制和病理特征,因此,被广泛接受为这种自身免疫病的动物模型。为探索EriB潜在的抗炎性质,我们利用EAE小鼠模型进行研究。在小鼠起病后开始给药的EAE治疗方案中,EriB可以明显降低EAE发病的严重程度。病理检测结果证实,EriB治疗减轻EAE小鼠脊髓病灶部位

7、的炎性浸润和脱髓鞘病变。在小鼠起病前就开始给药的预防方案中,EriB不仅更为显著地缓解毛萼乙素治疗自身免疫病和白血病的作用机制研究EAE的临床症状,并且延迟小鼠起病时问以及降低发病率。与阳性对照药物免疫抑制剂甲氨喋呤相比,EriB疗效更显著,血液学毒副作用更低。过继移植模型进一步证实,EriB体外处理EAE小鼠自身抗原反应性淋巴细胞后可以去除其致病能力。机制研究显示,EriB治疗可以选择性地抑制与T辅助细胞(

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1、autoimmunediseaseandleukemiaByYingLuADissertationSubmittedtoUniversityofChineseAcademyofSciencesInpartialfulfillmentoftherequirementForthedegreeofDoctorofBiochemistryandMolecularBiologyInstituteofHealthSciences,ShanghaiInstitutesforBiologicalSciences.ChineseAcademyofSciences&ShanghaiJiaoTongUnivers

2、itySchoolofMedicineMay,2013致谢硕博连读的求学生涯即将结束,心中充满感慨。虽然一路走来,品味着酸甜苦辣,但我仍真心感谢缘分,让我与敬爱的导师陈赛娟老师相遇,让我与实验室亲爱的老师及兄弟姐妹们相识。首先向陈赛娟老师致以最衷心的感谢和最诚挚的敬意。每一次的研究进展都倾注着陈老师大量的心血,是其超凡智慧的结晶。陈老师精深敏锐的科研思维,严谨求实的治学态度,坚定执着的科学信念,不仅使我深受感动,更在潜移默化中影响着我,使我受益匪浅。衷心感谢陈竺老师在百忙中抽出时间为我课题的深入开展给予了很多重要和关键的指导。陈竺老师对科学的热爱和执着、渊博的学识、创新求实的科学精神,是我一

3、生学习的榜样。已在PNAS上发表的本论文第一部分工作也得到了陈竺老师悉心的指导,我在此表示最诚挚的敬意和最衷心的感谢。诚挚感谢陈冰老师、奚晓东老师,左建平老师,陈生弟老师在课题研究等各方面给予的指导和帮助。真心感谢血研所闻朝君、赵平、张玲、田伊琳、陈超老师在平时工作中的支持,感谢应维平、詹立雄两位师傅所提供的平台服务。真心感谢钱蓓华老师多年来对我学习和生活的关心和帮助,感谢傅赉文老师和陈健老师在实验仪器和技术方面的大力支持和帮助。真心感谢学长武传风,冯德春,张祁尧,宋君红、刘萍、王佰言在课题启动之初作出的贡献以及在实验中给予我无私帮助的同学:武海燕、马列、张武、许捷、李咸阳、王琴荣、张伟娜。

4、感谢瑞金医院神经内科杨欣医师、药物所李鑫同学对我实验的热心帮助。感谢亲如一家的实验室兄弟姐妹们;毛建华、孙海敏、徐欣、谭珏玲、李仁科、陈丽婷、张汝、陈欣洁。最后,感谢我的男朋友镇涛,四年来是他陪伴我左右,生活上给予我关心和爱护,工作上给予我帮助和支持,使我在博士期间的工作顺利完成。感谢我的父母,是他们的爱支持我坚强地生活与工作,养育之恩,无以回报,父亲的健康快乐是我最大的心愿。面对如此众多关心帮助我的人,仅以感谢二字无以表达我内心的感动,我想送上我最美好的祝福,祝大家幸福快乐!中文摘要毛萼乙素治疗自身免疫病和白血病的作用机制研究博士研究生:卢瑛(生物化学与分子生物学)指导教师:陈赛娟研究员摘

5、要毛萼乙素(EriocalyxinB,EriB)是一种分离自毛萼香茶菜属(Isodoneriocalyx)植物的二萜类化合物。前期研究显示,这种化合物具有抗肿瘤的效应,由于其中涉及的作用机制也广泛参与自身免疫性疾病的炎症反应,因此,我们开展了EriB在自身免疫病和白血病治疗中的作用机制研究。本研究论文包括以下两个主要方面:(一)EriB在自身免疫性疾病中的免疫调节机制研究——EriB通过抑制Thl和Thl7细胞亚群缓解实验性自身免疫性脑脊髓炎症;(二)EriB联合靶向治疗t(8;21)急性髓系白血病的方案探索。第一部分毛萼乙素在自身免疫性疾病中的免疫调节机制研究——毛萼乙素通过抑制Thl和T

6、hl7细胞亚群缓解实验性自身免疫性脑脊髓炎症多发性硬化症(Multiplesclerosis,MS)是一种主要由CD4+T细胞介导的自身免疫性疾病,以中枢神经系统白质脱髑鞘病变为特点。小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimentalautoimmuneencephalomyelitis,EAE)与人类多发性硬化症有着极其相似的发病机制和病理特征,因此,被广泛接受为这种自身免疫病的动物模型。为探索EriB潜在的抗炎性质,我们利用EAE小鼠模型进行研究。在小鼠起病后开始给药的EAE治疗方案中,EriB可以明显降低EAE发病的严重程度。病理检测结果证实,EriB治疗减轻EAE小鼠脊髓病灶部位

7、的炎性浸润和脱髓鞘病变。在小鼠起病前就开始给药的预防方案中,EriB不仅更为显著地缓解毛萼乙素治疗自身免疫病和白血病的作用机制研究EAE的临床症状,并且延迟小鼠起病时问以及降低发病率。与阳性对照药物免疫抑制剂甲氨喋呤相比,EriB疗效更显著,血液学毒副作用更低。过继移植模型进一步证实,EriB体外处理EAE小鼠自身抗原反应性淋巴细胞后可以去除其致病能力。机制研究显示,EriB治疗可以选择性地抑制与T辅助细胞(

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