先天性心脏病相关心律失常及其遗传因素分析研究

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1、摘要背景和目的：先天性心脏病(congenitalheartdisease，CHD)是胎儿时期，tl,脏血管发育异常导致的先天性一tl,脏血管畸形，是目前我国最常见的先天缺陷性疾病及新生儿死亡的主要原因。近些年来随着医疗水平及防治手段的不断提高，CHD疾病的生存时间延长，而心律失常却成为CHD患者最常见的并发症，并且导致成人CHD的发病率和死亡率显著增加。此类疾病的病因学尚不清楚，而遗传的重要性正逐渐被认知。由于江西地区CHD患者发病率较高，本研究将较系统观察CI-ID发生心律失常的类型和发病率情况，初步了解江西地区CHD发生心律失常的概貌，并初步探索其

2、遗传发病原因，为指导CHD的防治工作提供理论依据。方法：收集CHD致心律失常患者临床资料和血样标本，主要包括房间隔缺损(ASD)，室间隔缺损(VSD)，动脉导管未闭(PDA)及法洛四联症(TOF)等其他复杂CHD。对入选患者手术前和手术后心电图进行分析，统计各型CHD心律失常发生类型和发生率，探讨手术方式引起患者心律失常发生的情况，使用DNA直接测序法对CHD致心律失常患者进行相关候选离子通道基因筛查，候选基因包括SCN5A、KCNH2(HERG)、KCNQl(KVLQTl)、KCNJ2(Kir2．1)、KCNEl(MinK)和KCNE2(MiRPI)，

3、以揭示CHD致心律失常患者是否存在遗传易感倾向。结果：入院符合条件的先心病患者共682例，男性255例，女性427例。其中，行外科修补术218例，占总例数的32％；行封堵术464例，占总例数的68％。房间隔缺损(ASD)226例，占总例数的33．1％；法洛四联症(TOF)5例，占总例数的0．7％；动脉导管未闭(PDA)116例，占总例数的17．0％；室间隔缺损(VSD)335例，占总例数的49．1％。术前心律失常共20例，占总例数的2．9％，主要包括心房颤动(AF)和房室传导阻滞(AVB)；术后心律失常162例，占总人数的23．8％，主要包括AF、AVB

4、、束支传导阻滞(BBB)和室性期前收缩(VPB)，其中右束支传导阻滞(RBBB)最多见。结果显示，封堵术后心律失常(17％)明显低于修补术后心律失常(38．1％)，国内外报道CHD封堵术后新发，t5律失常达28．6％，而修补术后心律失常发生率为40％一60％。摘要基因筛查CHD致恶性室性心律失常(室性心动过速／心室颤动，V州F)患者未发现基因突变，但发现1个钾离子通道单核苷酸多态性(SNP)位点，S546S表现为KCNQl基因第13号外显子上第1638位碱基G变为A，未引起编码氨基酸改变。膜片钳结果显示，与野生型相比，S546S—KCNQl中Kv7．1钾

5、通道电流密度．电压关系曲线形态及电压依赖性稳态激活特性无明显改变，差异均无统计学意义(胗O．05)，$546S多态性未引起功能变化。结论：无论儿童还是成年CHD患者，术后心律失常发生率明显高于术前患者，与国内外报道一致；封堵术后心律失常发生率明显低于手术修补患者，并低于他人文献报道，说明封堵术比手术修补方式并发症发生更少。无论封堵术还是修复术，完全性右束支传导阻滞发生率最高。CHD恶性室性心律失常发生率低，而且未发现基因突变。本研究发现KCNQl基因的1个SNP位点$546S，其分布与NCBI．SNP．Geneview中的亚洲地区研究资料分布相似。功能分

6、析显示S546S—KCNQl无功能作用，说明$546S．KCNQl与CHD致心律失常无关。关键词：CI-tD心律失常基因离子通道IIlAbstractABSTRACTBackgroundand0bjective：Congenitalheartdiseases(CHD)arecardiovascularmalformationscausedbyabnormaldevelopmentduringtheperiodoffetal．Theyarethemostcommonbirthdefectsandtheleadingcauseofneonataldeathi

7、nChina．Withthecontinuousimprovementofmedicallevelsintheseyears，morepatients、ⅣitllCHDthrivewellinalongerlife．ButcardiacarrhythmiashavebecomethemostcommoncomplicationinCHDpatients，andmsultinasignificantlyincreasedmorbidityandmortalityofadultCHD．Theetiologyofthesediseasesisstillnotc

8、learyet，buttheimportanceofgeneticfactors