钙超载、钙结合蛋白D28k与脑缺血关系的研究进展

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1、钙超载、钙结合蛋白D28k与脑缺血关系的研究进展作者：王树礼黄晓磊庄姗姗杜书静【关键词】钙结合蛋白D28k；脑血管疾病；兴奋性氨基酸脑血管疾病是当代危害人类健康的最重要疾病之一，在临床上具有发病率高、致残率高、死亡率高的特点，严重影响人们的生活质量。其发病机制非常复杂，至今未能完全阐明。现认为参与脑缺血损伤的分子机制有兴奋性氨基酸、钙离子稳态失衡、自由基的形成、蛋白酶的激活、基因表达的改变等多方面，其中钙超载是神经细胞缺血缺氧后继发性损伤的重要环节，它是诸多原因引起的细胞损害的“最后共同通路”［1］，而许多减轻缺血性脑损伤的治疗策略都

2、直接或间接地以胞内Ca2+超载为主要作用目标。实验显示某些钙离子鳌和剂结合过高的钙离子，保护神经元免受兴奋攻击作用［2］，对脑缺血有神经保护作用。钙结合蛋白就是近年来人们非常感兴趣的能够调控细胞内钙离子浓度的一类鳌和剂。它与胞内游离钙离子浓度有密切关系，与缺血性脑损伤有直接关系。本文就近年来钙超载、钙结合蛋白D（CalbindinD）28k与脑缺血关系的最新研究进展作一综述。1钙超载（钙稳态失调）正常情况下，细胞处于一个钙稳态的动态平衡中，这种钙稳态对于维持细胞生理功能发挥有重要的意义，钙离子(Ca2+)是最重要的“第二信使”，它在

3、细胞的生理活动、神经元结构功能完整［3］12等方面起着至关重要的作用。Ca2+对细胞的各种代谢过程极为重要，一旦神经元内Ca2+浓度的稳态失调，出现钙超载，神经细胞将发生变性、死亡［4］。而脑缺血时,神经元发生缺血缺氧，细胞内钙明显增高，这可能与以下因素有关:①脑缺血时细胞能量代谢受阻，ATP合成减少，离子泵失效，钙排除受阻，造成电压依赖性Ca2+通道开放以至大量Ca2+内流；②脑缺血时，引起兴奋性氨基酸释放增加，作用于NMDA受体，并使受体依赖性Ca2+通道开放，引起大量Ca2+内流；③胞内Ca2+增加，可激活磷脂酶C(PLC)产生甘

4、油二酯、前列腺素和三磷酸肌醇(IP3)等，使胞内Ca2+库释放，从而进一步加重Ca2+超载情况；④同时由于Ca2+内流，使黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，促使大量自由基产生，而大量自由基必然直接攻击脑细胞膜脂质，使膜脂质过氧化受损伤，而影响膜通透性及离子转运，进一步引起Ca2＋内流；⑤再者脑缺血时,脑组织中增加的多巴胺、5羟色胺、乙酰胆碱亦可促使脑细胞Ca2+内流及胞内Ca2+释放，大量自由基生成，破坏了细胞膜对钙的屏障功能，大量钙流入细胞内；⑥脑缺血时蛋白激酶C(PKC)的激活通过多种途径参与了钙内流［5］，如直接修饰钙通道、促进自

5、由基的生成、消耗ATP等方式使钙急剧升高。2CalbindinD28k的概述近年来，随着对胞内蛋白研究进展，人们发现钙结合蛋白在细胞内与Ca2+结合、调节钙平衡、保护细胞免遭损伤等方面有一定意义。钙结合蛋白(Calciumbindingprotein,CaBP)是一组具有“EFhand”12保守结构的酸性蛋白超家族，在细胞内以多拷贝形式存在，并与钙离子高选择亲合性地结合，该家族包括Calmudin、Calretinin、Calcineurin、Parabutin、CalbindD28k及Calpain等两百多种蛋白质，可分为两大类:

6、一类属于激发型，如钙调蛋白、肌钙蛋白C，它们与钙离子结合后发生迅速扭曲变形，与靶分子结合，进而调节其活性；另一类属缓冲剂型，如CalbindinD，存在于胞内，主要参与胞内钙离子浓度的调节。而CalbindD28k是其家族重要成员之一，它对缓冲和运输细胞内异常升高的Ca2+浓度起到了积极作用。2.1CalbindinD28k生理特点1966年Wasserman和Taylor发现了维生素D依赖的钙结合蛋白(CalbindinD)［6］。CalbindinD有两型，即平均分子量为9000的CalbindinD9k及28000的C

7、albindinD28k。CalbindinD28k是由261个耐热的酸性蛋白氨基酸残基组成多肽链，能与一些阳离子结合，它对钙具有较高的亲和力，是细胞正常生长发育所必需的蛋白质［7］。至今CalbindinD9k仅在哺乳动物中发现，而CalbindinD28k存在于许多物种中，如鸟类、爬行动物、哺乳动物（鼠、猴、人），在肠中、肾脏、骨胳、胰腺、胎盘及脑分布，在神经系统中广泛分布于大脑皮质、海马、小脑、纹状体黑质及周围神经系统。在哺乳动物的新皮质，其主要在2、3层的锥体神经元和中间神经元中；在海马，其存于CA1、CA2锥体神经元

8、的部分亚群及所有的齿状颗粒神经元中［8］，在小脑只存在于Purkinje细胞中。它主要存在于胞浆、特殊神经元的轴突及某些脑区神经元的树突，近年来还发现于细胞核［9］。Celio于1990年首先对Calbin