企业内控质量标准制定

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1、企业内控质量标准的制定2015-05-12 蒲公英文/hongwei2000本文为蒲公英原创文章，转载请注明来源和作者。众所周知，新版GMP中明确规定企业应建立企业内部标准，那么为什么要建立内部的质量标准，我们怎样建立这个质量标准呢？大家可能都知道，国家标准（无论是GB、药典还是局/部颁标准）都是指最低标准，即在其有效期内都要符合的标准；而企业内部标准往往要求高于国家标准，以确保其在生命周期/有效期内仍能满足最低要求（可能是国家标准，也可能是客户标准）。那么我们怎么建立内部标准呢，内控标准和警戒限/行动限又什么关系呢？1概念1.1CQA（关键质量属性）：CQA是指物质（药品或活性成分）所具备的

2、物理、化学、生物、微生物方面性质或特性，它应被限定在合适的限度、范围和分布之内，以确保符合预期的质量（ICHQ11）。那么CQA等于质量标准吗？CQA是属于质量标准的一部分或一些特定的项目吗？答案是否定的——CQA可以是质量标准的一部分，也可能根本就没有列入到质量标准中；同一个检验项目，对A产品可能是CQA，但对另一个产品可能不是，例如我们通常所说的溶出度。质量标准是质量属性，但不一定是关键的；关键的属性是指那些对CPP和稳定性敏感的那些属性（例如降解物），也包括那些对制剂CQA有影响的那些原辅料的质量属性（例如粒度分布、晶型等对于固体制剂而言可能是）。1.2内控标准企业内控标准是指企业内部为

3、在生产过程中控制产品质量而自行制定的标准。内控标准可能高于当时的国家标准和药典标准，目的是使企业的产品质量始终保持在一定的水平上，以更好地满足市场和用户的需要。那么，是所有检验项目都要制定内控标准吗？答案当然也是否定的，是否制定内控标准应与目的相适应。例如物料的氯化物、炽灼残渣等就没有必要制定内控标准。1.3警戒限和行动限警戒限是一种警示限度，超出这个限度意味着系统可能将要发生偏离，需要引起关注甚至处理，以将这种潜在的危害/可能性消灭在萌芽之中。行动限是一种警告限度，超出这个限度表明系统已经发生了偏离，并可能导致不符合的情况发生，应及时处理，必要时应停止该系统的运行，以避免不符合对产品质量产生

4、不良影响。1.4OOS和OOTOOS是指检验结果超出质量标准的规定。是一种发生在检验中的偏差，有严谨程序性的调查过程。并不是所有超出标准都按照OOS的程序进行调查，典型的例如中间控制。OOT是指检验结果超出正常的趋势。这种趋势可能通过统计分析得出，可以与警戒限/行动限关联，但并不一定关联。OOT与警戒限/行动限的区别：OOT的目的是为了确认检验结果的可靠性和调查发生趋势偏离的原因；警戒限/行动限是为了避免系统发生偏离和不符合。有时宁可错杀不能放过！2检验的目的为什么说检验目的？因为检验目的直接决定了是否制定内控标准。检验目的主要有两种：确认符合性和指导生产、放行，前者我们没有必要制定内控标准，

5、后者我们就需要考虑制定内控标准了。2.1确认符合性确认产品/物料/中间产品/公用介质等符合要求，重要的是结论，而不是结果。包括：·鉴别·限量法的杂质检查，例如入厂API的氯化物、重金属等·一些非关键的质量属性，例如入厂API的残留溶剂（对于生产就不同了）、API有关物质中的工艺杂质·不影响制剂产品CQA的物料的质量属性，例如用于注射剂的API的粒度分布2.2指导生产、放行确保结果对产品和生产的影响符合预期，或在控制的范围之内。包括：·CQA检验项目，例如降解物·影响产品CQA的物料/中间产品/公用介质的检验项目，例如用于固体制剂的API的粒度分布3制剂产品内控标准3.1目的确保产品在生命周期里

6、质量持续符合预期和质量标准的规定，以确保患者用药的安全性和有效性。3.2影响产品生命周期内符合性的风险源有哪些？这里面就包括了：·内控标准·产品稳定性·产品均一性（批内产品个体差异，即生产能力）·检验的不确定度（单次检验差异，即检验能力）下面是两个质量标准的模型：3.3解释一下：·质量标准（产品符合性标准）应考虑稳定性、产品均一性和检验不确定度的影响。·稳定性检测数据中已经蕴含了检验不确定度；由于取样数量少代表性差，产品均一性可能会、但并不一定会影响稳定性数据。·根据检验方法不同，产品均一性可能会影响（例如投片法制备样品）单次检验的不确定度，也可能不影响（例如研磨法制备样品）。·当稳定性没有发

7、生变化或变化较小时，影响质量标准的主要因素只有检验不确定度和产品均一性。3.4制订内控标准的原则·非CQA项可以不需要制定，使用国家标准即可。·对于稳定性较差的项目，应综合考虑稳定性（其中已经包括了检验不确定度）和产品均一性的影响。·对于稳定性较好的项目，可以综合考虑检验不确定度和产品均一性的影响。3.5含量内控标准的建立3.5.1三种计算方法·标准偏差法：2RSD（目的是为了折算到100%）·相