阿西替尼临床治疗管理策略分析

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1、1阿西替尼临床治疗管理策略2PFS，无进展生存期。临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资料。用药时长和适当的药物暴露量对于阿西替尼发挥最佳疗效有重要意义阿西替尼治疗经细胞因子和索拉非尼治疗失败的患者，随着治疗时间的延长，肿瘤体积不断缩小阿西替尼暴露量越高，肿瘤缩小越明显阿西替尼暴露量越高，患者的PFS越长采用剂量滴定法提高阿西替尼暴露量3细胞因子和索拉非尼治疗失败患者使用阿西替尼治疗后，肿瘤随治疗时间延长而逐渐缩小SLD，病灶直径之和。临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资料。4提高阿西替尼暴露量可缩小肿瘤体积A

2、UC，曲线下面积；B/L，基线。临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资料。5阿西替尼暴露量越高，患者的无进展生存期越长1012研究：每个周期的中位AUC=344h⋅ng/mL1023研究：每个周期的中位AUC=304h⋅ng/mL1035研究：每个周期的中位AUC=471h⋅ng/mL临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资料。6为什么要进行剂量滴定~5710观察到的中位数5710观察到的中位数滴定之前滴定之后mRCC患者的PK数据显示，以5mgBID为初始剂量进行治疗，暴露量偏低的患者，通过剂量滴定，可以优化血浆

3、暴露水平最大BID剂量最大BID剂量PK，药代动力学；mRCC，转移性肾细胞癌。临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资料。中位AUC0-12；ng⋅hr/mL（全距）5mgBIDN=1297mgBIDN=3010mgBIDN=16滴定之前231(42-931)160(32.8-443)129(31.9-304)滴定之后231(42-931)225(45.9-620)258(63.9-608)7HTN，高血压；CTCAE，通用不良事件术语标准。研究方案A04061032。辉瑞公司归档资料Axis试验阿西替尼剂量调整指南剂量增减应当以个体的安全

4、性和耐受性为依据第2周后，符合以下条件的患者可以将剂量递增到7mgBID：血压正常，未使用降压药物，可耐受5mgBID的初始剂量，连续两周未发生超过2级（CTCAE）的不良反应第4周后，符合以下条件的患者可以将剂量再递增到10mgBID：血压正常，未使用降压药物，可耐受5mgBID的初始剂量，连续两周未发生超过2级（CTCAE）的不良反应处理有些药品不良反应，可能需要下调阿西替尼剂量，乃至暂时或永久停用药物必要时，剂量可减至3mgBID，再减至2mgBID剂量下调后，仍应维持BID给药方案8阿西替尼治疗mRCC如何达到最佳获益观察到临床获益后继续治疗阿西替尼治疗要达到

5、最佳获益，患者应当维持最佳/适当剂量：以5mgBID开始治疗对不良事件进行适当预防并及时处理酌情调整剂量9阿西替尼若干不良事件的处理方法10阿西替尼相关不良事件（不包括高血压和蛋白尿）的剂量调整指南研究方案A04061032。辉瑞公司归档资料a对于对症用药可控制的3级非血液学毒性，或者无症状的3级实验室生化结果异常，经研究者决定后，可以保持原剂量水平继续治疗；b对于4级淋巴细胞减少，或者无症状的4级实验室生化结果异常，研究治疗可以继续进行，而无需暂停；与治疗有关的不良事件a干预措施1级保持原剂量水平2级保持原剂量水平与治疗有关的3级非血液学毒性a剂量下调1个剂量水平与

6、治疗有关的4级非血液学毒性，或者4级血液学毒性b暂停用药；待不良反应降至CTCAE级别≤2级后，以较低剂量水平恢复治疗，11PPE，手足综合征。阿西替尼若干不良事件的处理方法我们将讨论下列不良事件：腹泻高血压疲劳恶心/呕吐发声困难PPE甲状腺功能减退蛋白尿12腹泻13抗癌治疗相关性腹泻的机制EGFR，表皮生长因子受体；VEGFR，血管内皮生长因子受体；mTOR，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白。LoriotY,etal.NatClinPractOncol.2008;5:268-278.分子靶向药物引起腹泻的机制尚未完全阐明抗癌治疗引起腹泻的方式/可能机制:靶向药物机制抗EGFR

7、抑制EGFR引起氯离子增加，导致分泌性腹泻抗VEGFR直接损伤肠粘膜mTOR抑制剂肠道菌群改变吸收不良夫拉平度抑制EGFR引起氯离子增加，导致分泌性腹泻增强促分泌素作用直接损伤肠粘膜通过抑制c-KIT影响Cajal细胞硼替佐米自主神经功能障碍伊马替尼影响Cajal细胞直接损伤肠粘膜14腹泻是分子靶向抗癌药物治疗中出现的常见不良事件癌症患者接受分子靶向药物治疗时的腹泻发生率a药物与细胞毒化疗联合使用AdaptedfromLoriotY,etal.NatClinPractOncol.2008;5:268-278.1MotzerRJ,etal.Cancer