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1、Smad3与创伤愈合中华创伤杂志2005年2月第21卷第2期ChinJTrauma,February2005,Vo1.21,No.2Smad3与创伤愈合李平周元国创伤愈合是一个非常复杂的过程,包括止血,炎性反应,新生组织形成及组织重塑等一系列病理生理过程--.从细胞水平上看,创伤愈合是修复细胞增殖的过程,细胞周期加快,凋亡下降;从分子水平上看,在创伤愈合过程中有许多细胞参与,每种细胞又分泌多种细胞因子,这些细胞之间,细胞因子之间,细胞和因子之间相互作用形成复杂网络.除细胞周期,凋亡外,炎症反应,细
2、胞分化及迁移,胶原合成等都影响伤口的愈合.Smad3本质上足转化生长因子一B(TGF—B)的细胞内信号转导分子,于1996年初次鉴定,介导TGF—B的生物学效应,参与了细胞的增殖,凋亡,细胞分化及迁移,炎症反应,胶原的合成等的调节.并且在创伤后期组织重塑导致瘢痕形成过程中有重要作用.1Smad3及Smad家族信号转导Smad蛋白的相埘分子质量大约在42000～60000之间,Smad成员主要包括Smadl～8,可以被分为3个亚家族:R—Smads(受体激活型,包括Smadl,2,3,5,8),Co
3、—Smad(协同作用型,包括Smad4),anti—Smad(起抑制作用型,包括Smad6,7).R—Smads和Co—Smad蛋白在氨基酸末端和羧基末端都含有同源的MHI和MH2区,MH是一个富含脯氨酸的区域,而R—Smads在羧基末端含有一个SSXS磷酸化结构域.Smadl,Smad5和Smad8与骨形态发生蛋白(bonemorphogenetieproteins,BMP)信号系统联系,可被ActR—I,BMPR—IA,或者BMPR—IB磷酸化而激活,Smad2,3与TGF—B和activin
4、信号系统作者单位:400042重庆,第三军医大学附属大坪医院野战外科研究所,创伤,烧伤与复合伤国家重点实验室第七研究室相联系,可被T13R—I或者ActR—IB磷酸化而激活.Smad7主要抑制Smadl,2,3,5,8信号途径,而Smad6主要抑制Smadl,5,8信号途径.R—Smads被激活后与Co—Smad协同作用进行核转位进入细胞核发挥作用.与Co—Smad结?151??综述?合后的Smad2,3可直接与DNA相结合而发挥作用,也可同其他因子如P300/CBP,MSCI等协同发挥作用,而s
5、ki,HDACs等对Smad2,3信号系统起负调节作用.Smad3及Smad家族信号系统具体如图l所示.图1Smad3及Smad家族信号系统2Smad3与细胞周期细胞增殖是创伤愈合的一个关键,细胞是否能够增殖的重要原因是细胞能否通过细胞周期来进行分裂.而细胞周期检测点是细胞进行分裂的重要调控事件,这些检测点如在G.期Cdk4一cyclinD/Cdk6一cyclinD,RB(retinoblastomaprotein)等;S期Cdk2一cyclinA;G2/M期Cdc2一eyclinB等(图2).而
6、Cdk/ey.clin复合物是细胞周期正常进行中必不可少的,影响他们也将影响细胞周期的进行,如p15,p16可以与cyclinD竞争结合Cd4(6),阻止Cdk4(6)的16l位Tyr磷酸化而抑制Cdk促进细胞周期的作用;p21,p27阻止Cdk2的160位Tyr磷酸化而抑制其作用,从而阻止细胞周期.TGF—B可以通过Smad3信号途径来调节抑制细胞周期进行.2.1Smad3与G./G.期信号系统目前对细胞周期进程的研究中,G./G.期进程中各种分子机制研究已比较清楚.Smmd3可以分成RB和My
7、c途径.见图3.?152?首先RB途径,此途径通过p16一cyclinD—Cdk4(6)一pRB—E2F连续作用,最后上调E2F,E2F可以转录激活许多基因如cyclinD1,A,E,Cdk2,Cdc,Cdc25C等,最终上调Cdk4一cyclinD/Cdk6一cyclinD,Cdk2一cyclinE/Cdk2一cyclinA,p15从而促使细胞通过Gl/G0期.TGF—p可以通过Smad3来调节抑制RB的磷酸化,未磷酸化RB可以结合E2F,而抑制E2F促进细胞周期的作用.而且Smad3可通过促进
8、下游效应分子如p21,p15,p27的表达,抑制Cdk而抑制细胞周期的作用,同时Smad3还可抑制cyclinD的产生.其次,Myc途径,Myc可以增强cyc—linD2,D1,E的表达,促进细胞周期G./S的进行,还可以磷酸化激活Cdc25A,后者可以磷酸化cdk2的Tyrl5和Tyrl4而激活cdk2,磷酸化后的Cdc25A还可以增强DNA聚合酶a的作用,最终促进细胞周期的顺利进行.而Smad3可下调Cdc25A和Myc而参与抑制细胞周期的进行0J.因此,Smad3可通过RB和
