型给药系统聚合物胶束与泡囊

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1、新型给药系统——聚合物胶束与泡囊陆彬四川大学华西药学院一、前言二、聚合物胶束与泡囊的结构特点三、聚合物胶束与泡囊的缓释性和体内分布四、临界胶束浓度与聚合物胶束五、制备聚合物胶束的材料六、聚合物胶束的制备方法七、聚合物胶束的应用实例八、制备泡囊的材料九、泡囊的制备方法十、泡囊的应用实例十一、结语2聚合物胶束与泡囊一、前言胶束(micelles，亦称胶团)是胶体分散系中的一种，属于缔合胶体。胶束在药学中长期用于难溶性药物的增溶，聚合物胶束(polymericmicelles)不仅用于增溶，而且可以作为药物载体。如难溶于水的两性霉素B

2、，用PEG-聚（-苯甲酰-天冬氨酸酯）制成聚合物胶束，溶解度可提高到5g/L，是原来溶解度的1万倍。近年来，聚合物胶束用作载体成为给药系统研究的热点，可以用于提高药物稳定性，延缓释放，提高药效，降低毒性，和具有靶向性。如将P388白血病大鼠用阿霉素及其聚合物胶束进行药理对照实验，阿霉素中毒剂量是30mg/kg，而其聚合物胶束是600mg/kg，即胶束使其毒性大为降低。用聚乙二醇/磷脂酰乙醇胺聚合物胶束（低浓度时很稳定，粒径7~35nm），发现与血浆无明显作用，在血液循环中能长时间存在，且在荷Lewis肺癌的小鼠癌组织及ELT4淋

3、巴癌中浓集，如包载难溶的抗癌药，也在癌中浓集，说明该胶束有良好的稳定性和靶向性。3聚合物胶束与泡囊由磷脂类和胆固醇的双分子层组成的脂质体，其膜具有类似生物膜结构成为药物的优良载体。其主要特点是具有靶向性、缓释性、细胞亲和性和组织相容性。脂质体存在的问题主要是不太稳定，包括药物易渗漏、磷脂易受氧化和降解等。近年发展成泡囊(niosomes，亦称囊泡或类脂质体)及聚合物泡囊(polymervesicles或polymersomes)，它们作为药物载体与脂质体的体内外性质极其相似，但较脂质体稳定，比胶束和纳米乳载水溶性药量大，是一类极有

4、前途的新型给药系统。一般泡囊是由非离子型表面活性剂形成，而聚合物泡囊则由双亲性嵌段共聚物形成，条件是亲水段和疏水段的长度合宜或分子结构中亲水段与疏水段相间排列适当。泡囊和聚合物泡囊均可在水中自组装形成。4聚合物胶束与泡囊二、聚合物胶束与泡囊的结构特点聚合物胶束和泡囊均可由合成的双亲性表面活性剂在水中自组装形成。但聚合物胶束是内核疏水、外层亲水的实心结构，空白胶束粒径通常在10~50nm之间。结构见右上图。胶束核心包载固态疏水药物后可成为纳米球或亚微球，包载液态疏水药物后可成为纳米乳或亚微乳，粒径均大于空白胶束。胶束也可在其亲水基团

5、之间包载亲水药物，但载药量较低。见右下图。所谓“自组装”，即在水溶液中双亲性分子的疏水段被水分子排斥而聚集，从而自动形成亲水段向外的缔合结构。5聚合物胶束与泡囊泡囊通常由非离子型表面活性剂形成，具有封闭的双层结构，壳层内外均是亲水基团（右图用圆圈表示），空的中心可容纳水性介质，夹在两层亲水基团中间的是疏水基团，双分子层单室泡囊示意图见右上。泡囊亦可由双亲性线形嵌段共聚物在溶液中自组装形成单分子层膜，称为聚合物泡囊。右下图是由聚甲基苯基硅烷-聚氧乙烯嵌段共聚物形成的泡囊示意图，其外壳内侧和外侧均是亲水基团聚氧乙烯，壳层中心为疏水的聚

6、甲基苯基硅烷。泡囊的大小通常在几十纳米至几十微米。由于具有较大的中空亲水区，对水溶性药物的包封率高，在壳层的疏水区也可以包载疏水药物，但载药量较小。6聚合物胶束与泡囊脂质体与聚合物泡囊均可由“成膜”和“水化”两步形成，如右上图。两者的主要区别取决于双亲性材料的分子量，见右下图。分子量小于100者不能形成聚集体(n.a.)；100~1000之间形成脂质体；1000以上则形成聚合物泡囊。而且，随着材料分子量增大，聚集体的稳定性增大至一定值，膜的流动性和透过性降低。故聚合物泡囊的稳定性明显高于脂质体，而膜的透过性较低（缓释性更高）。7聚

7、合物胶束与泡囊双亲性嵌段共聚物在溶液中可以自发形成胶束，亦可形成共聚物泡囊，其中决定性因素是亲水段（如POE或PEG）在分子中所占的体积比(fOE）。fOE<0.2时疏水段很长，易聚集成疏水核心而成实心球形胶束，fOE>0.5时亲水段很大，形成锥形分子（右图右上），也形成球形胶束。当fOE在0.2~0.42时，（见右上图的左）可形成壳层结构，即聚合物泡囊（右中图的左）。当fOE在0.42~0.5时，形成虫状（或棒状）胶束（见右下图）。8聚合物胶束与泡囊脂质体同PEG共价结合得到隐形（或长循环）脂质体。但发现，所得隐形脂质体中PEG

8、的摩尔比最高不能超过11％。认为PEG比例过高（包括用PEG5000代替2000），均导致锥形分子而形成胶束，而所得脂质体中PEG的比例仍未提高。右图，隐形脂质体膜中PEG化的分子比例不高（约为10％）。其余每个双亲性嵌段聚合物均100％PEG化，