盐酸吡格列酮片（pioglitazone hydrochloride tablets）

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1、盐酸吡格列酮片（pioglitazonehydrochloridetablets）盐酸吡格列酮片（盐酸吡格列酮片）本品主要成份为盐酸吡格列酮，其化学名为（±）5[4[2（5乙基-2-吡啶）乙氧基]苯甲基]-2,4-噻唑烷二酮盐酸盐。【性状】本品为白色或类白色片。【药理毒理】药理作用本品属噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，为高选择性过氧化物酶体增殖体激活受体γ（PPARγ）的激动剂，通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平。其主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPARγ核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、

2、转运和利用。毒理研究重复给药毒性：小鼠（100mg／kg）、大鼠（≥14mg/kg）和犬（3mg/kg）经口重复给予本品（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的11、1和2倍），均发现心脏增大。在大鼠经口给药1年的试验中，160mg／kg／日（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的35倍）组动物发生明显的心脏功能衰竭，从而导致与给药相同的动物提前死亡。猴口服本品剂量≥8.9mg／kg（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的4倍）13周，也发现心脏增大，但给药52周，剂量达32mg/kg（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大

3、剂量的13倍）却未见心脏增大。遗传毒性：Ames试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验（Cho／HPRT和AS52／XPRT）、CHL细胞体外细胞遗传学试验、非程序性DNA合成试验和体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性：在交配前及整个妊娠期，每日经口给予本品剂量达40毫克/公斤/日（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的9倍），对雌、雄大鼠的生育力未见不良影响。在器官形成期经口给药，大鼠剂量达80毫克/公斤、家兔达160毫克/公斤/日（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的17和40倍），均未见畸形。大鼠经口给药剂量≥40mg／kg／日，可

4、见分娩延迟和胚胎毒性，表现为着床后丢失率增加、发育延迟和低出生体重。对仔鼠的功能和行为未见毒性发应家兔经口给药剂量为160mg／kg。时，可见胚胎毒性。大鼠妊娠后期和授乳期经口给药剂量≥10mg/kg（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的2倍），仔鼠出生后发育延迟（体重下降）。致癌性：用雌、雄大鼠进行了一项为期2年的致癌性试验，经口给药剂量达63mg/kg/日（按体表面积折算相当于临床推荐最大剂量的14倍），结果显示，除膀胱外，其他器官未出现给药所致的肿瘤。给药剂量≥4mg／kg／日（按体表面积折算，几乎与临床推荐最大剂量相等）时，Ben

5、ignand/ormalignanttransitionalcelltumorswerefoundinmalerats.Therelevanceoftheseresultstohumansisunknown.Foraperiodof2yearsforthecarcinogenicityoffemaleandmalemice,thedosagefordaysto100mg/Kg/(11timesaccordingtothesurfaceareaoftheconversion,equivalenttothemaximumrecommendedcl

6、inicaldose),theresultswerenotfoundinanyorganduetodruginducedtumor.Bladdercancerwasnotdetectedintheprospectiveevaluationofurinarycellsintheclinicaltrialofmorethan1800patientswhoreceivedtheproductforoneyear.[pharmacokinetics]AccordingtoforeignliteraturereportsTheserumconcentr

7、ationoftotalpioglitazone(pioglitazoneanditsactivemetabolite)wasstillrelativelyhighafter1or24hoursoforaladministration.Stableserumconcentrationsofpioglitazoneandtotalpioglitazonewereachievedwithin7days.Atsteady-state,pioglitazonehadtwopharmacologicallyactivemetabolites,metab

8、oliteIII(M-III)andIV(M-IV),andserumconcentrationsthatreachedorexceededpioglitazone