食品药品原料中元素杂质法规要求和控制方法

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1、原料药中元素杂质的法规要求及控制方法张再奇元素杂质又称重金属，重金属原义指比重大于5的金属，元素杂质包括可能存在于原料、辅料或制剂中，来源于合成中催化剂残留、药品生产制备过程中引入或辅料中存在的、生产设备引入、或容器密闭系统引入。某些元素杂质不仅对药品的稳定性、保质期产牛不利影响，还可能因为潜在的毒性引发药物副反应。因此欧盟、美国对杂质的控制越来越严格，对此项不断修订，中国在加入ICH后对此项检测应该也会向国际靠拢，因此了解法规对元素杂质的要求、建立有效的检测方法变得尤为重要。一.各国法规变更史(1)EMA、EP关于元素杂质的修订EP

2、最新版为9.0版，其屮保留了2.4.8金属测试方法A・H；2.4.20章节金属催化剂和金属试剂残留检测；5.20金属催化剂或金属试剂残留。但在9.3增补版(2018年1月1日实施)中5.20项下规定，元素杂质限度遵循ICH要求。EMA对元素杂质的修订如下表2。表1、EMA对金属元素杂质指导原则的修订指南名称颁布时间Noteforguidelineonthespecificationlimitsforresiduesofmetalcatalystsormetalreagents2002.12.17Guidelineonthespecif

3、icationlimitsforresiduesofmetalcatalystormetalreagents2008.2.21Overviewofcommentsreceivedondraftguidelineonthespecificationlimitsforresiduesofmetalcatalyst2009.5.26ICHguidelineQ3Donelementalimpurities:Step32013二2・辽・—ICHguidelineQ3Donelementalimpurities:Step42015.8.2U(2)

4、ICH对元素杂质的修订历程1CH于2009年20月批准了Q3D,经多方讨论后，修订版本的Q3Dstep4于2014年12月16口生效，其屮列岀了24种元素杂质的三种给药途径的PDE值，确定实施日期为：新上市许可为2016年6月生效，已上市品种为2017年12月生效。（3）USP对元素杂质的修订历程FDA规定在2018年1月1口Z后，针对USP药典品种，提交新的NDA.ANDA应该符合USPv232>、<233>O针对非USP药典品种，申请人提交新的NDA、ANDA时，应该遵循Q3D。美国对元素杂质的规定与ICH规定在不同时期，内容不一

5、致，但从2017年12月之后，USP对元素种类和限量均与ICH保持一致。修订历程详见下表2。表2、USP对元素杂质指导原则的修订USP版本USP通则名称生效时间USP34<231>“重全属限量检测”2011.05.01USP35第二次増补版<231>“重金属限量检测”増加〈232"■兀素杂质•限度”増加<233>-元素杂质■方法”2012.12.01USP36<231>“重金属限量检测”<232>-兀素朵质■限度”<233>元素杂质•方法”2013.05.01USP38第二次増补版删除<231>“重金属限量检测”<232>兀素杂质-限

6、度”<233>-元素杂质■方法”2015.12.01USP40<232><233>适用于所有USP各论品种USP40-NF35第一次増补版元素杂质种类与ICH保持一致2017.12.01交，筋寻纵演（4）中国药典对重金属检测的修订屮国药典对重金属检测的修订主要体现在表3屮，名称仍然为重金属，方法仍采用比色法，2017年中国成为了ICH成员国，未来中国的药政监管将遵循ICH指南规定，元素杂质与国际接轨也是大势所趋。表3、中国药典对重金属检测的修订版本重金属法规内容版本2005版附录VIIH重金属检查法（弟一/去〉昴—法〉弟二/去〉第四法

7、）2005.07.012010版附录呱H重金属检查法（第一法，第二法，第三法）2010.07.012015版通则0821重金属检查法（第一法，第二法，第三法）2015・?？・09旬爭必•渎二ICH对元素杂质的分类及限度(1)元素杂质分类第1类元素碑(As)、镉(Cd)、汞(Hg)和铅(Pb)是对人有毒性的物质，药品生产中不得使用或限制使用，通常来源于矿物赋形剂。因此，所有给药途径的风险评估中都必须评价这4种元素。第2类：本类别中的元素一般被认为是与药物的给药途径有关的物质，又分2A、2B两类。2A类：元素钻(Co)、鎳(Ni)、锐(V

8、)。在药品中岀现可能性相对较高的元素,因而需要对所有元素杂质的潜在来源及所有摄入途径(如所指)进行风险评估。2B类：元素银(Ag)、金(Au)、錶(Ir)、饿(Os)、耙(Pd)、钳(Pt)、銘(Rh)、钉(Ru)、硒(