新原料药中的杂质研究指南

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1、新原料药中的杂质新原料药中的杂质1.PREAMBLE序言本文件旨在为化学合成的新原料药（这些新原料药尚未在任何地区或成员国注册）在注册申请时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。本报导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物／生物制品、肽、寡聚核苷酸。放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。新原料药中的杂质分两个方面阐述：化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、杂质生成、规范中杂质的检查项目以及对分析方法的简要讨论。安全性方面：对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定的指南。2.CLASSIFICATIONOF

2、IMPURITIES杂质的分类杂质可分为下列类型:·有机杂质（与工艺和药物有关的）·无机杂质·残留溶剂有机杂质可能会在新原料药的生产过程和（或）储存期间有所增加。这些杂质可能是已确定的或者是未确定的、挥发性的或者非挥发性的。它包括：·起始物·副产物·中间体·降解产物·试剂、配位体、催化剂无机杂质可能来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。包括：·试剂、配位体、催化剂·重金属或其他残留金属·无机盐Page12of12新原料药中的杂质·其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于它们一般具有已知毒性，故容易选择控制方法

3、（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。不包括在本文件中的杂质为：（1）外源性污染物（不应该存在于新原料药中，可以用GMP来控制）；（2）多晶型；（3）对映体杂质。3.RATIONALEFORTHEREPORTINGANDCONTROLOFIMPURITIES杂质报告和控制的说明3.1OrganicImpurities有机杂质申报者应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在的和潜在的杂质进行概述。该描述应建立在对合成所涉及的化学反应、由原材料引入的杂质及可能的降解产物进行合理地、科学地评估的基础上。可以局限于根据化学反应以及相关条件下可能会产生的杂质进行讨论

4、。此外，申报者还应对新原料药中杂质检测的实验室研究工作进行概述，其内容包括对研制期间和模拟上市的所有批次产品的试验结果、以及为鉴定在储存期间可能产生的潜在杂质而进行强力破坏试验的结果（见ICH指导原则Q1A稳定性项下）。同时应对那些模拟上市的原料批次中的杂质概况和用于研制开发过程的原料批次中的杂质概况进行比较，任何不同之处均应加以讨论。申报资料中还应对那些在新原料药中实际存在的、含量大于（＞）附录1中鉴定阈值的杂质（例如：以原料药的响应因子计算）的结构特征进行描述。应该注意，在模拟上市生产的批次中，所有出现的大于（＞）鉴定阈值的杂质应予鉴定；也应同样鉴定在推荐的放置条件下的稳

5、定性研究中发现大于（＞）鉴定阈值的降解产物；当某个杂质无法鉴定时。申报资料中应包括对该杂质所进行的不成功的试验研究的概述。如果已尝试过鉴定含量不大于（≤）鉴定阈值的杂质。那么把这些研究结果也报告进去是很有用的。通常没有必要对含量在阈值以下（≤）的杂质进行鉴定。然而，对那些含量不大于（≤）阈值但可能产生不寻常功效或毒性药理作用的潜在杂质，则应力求鉴定他们。所有杂质均应按照本指导原则后续章节中的要求来鉴定。3.2InorganicImpurities无机杂质Page12of12新原料药中的杂质无机杂质通常按药典或其他适当的方法来检测和定量。在新药的研制过程中应对遗留在新原料药中的

6、催化剂进行评估。在新原料药规范中是否收载无机杂质检查项目，应进行讨论。其认可限度应根据药典标准或已知的安全性数据来制定。3.3Solvents溶剂应按ICHQ3C“残留溶剂”指导原则的要求，对新原料药生产过程中所用的溶剂的残留量的控制进行讨论和申报。4.ANALYTICALPROCEDURES分析方法注册申请中应提供书面文件，证明分析方法是经过论证并适用于杂质的检测和定量（见ICHQ2A及Q2B分析方法论证指导原则项下），技术因素（如生产能力与质控方法）可用于说明为什么在准备上市产品中采用其他的阈值。阈值采用两位小数（见附录1）并不代表常规质量控制中分析方法的精度。因此，只需

7、经过验证和论证，可以使用较低精度的技术（如薄层色谱法）。如果研发中所采用的分析方法和准备上市产品的分析方法不同，在申报资料中应予以讨论。分析方法的定量限度应不大于（≤）报告阈值。可用各种技术测定有机杂质的含量，这些技术包括把杂质的响应值与适当的参比标准品的响应值比较或与药物本身的响应值比较。应根据使用目的，对分析过程中用于控制杂质的参比标准品进行定性和定量。可用原料药作为标准物质来估计杂质的量，如果原料要和杂质的响应因子不接近，只要应用了校正因子或测得的杂质量膏腴实际的杂质量，该方法仍是可行的。用于评估