分子营养学论文--DNA甲基化与癌症发生的关系

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1、DNA甲基化与癌症发生的关系摘要：传统观点认为，肿瘤发生、发展的主要机制是各种物理、化学、生物致癌因素造成DNA序列变异，从而导致细胞生长、分化失控，最终导致肿瘤的形成。近年来，随着研究的深入，人们发现DNA序列以外的调控机制异常在肿瘤的发生、发展过程中更为普遍，这种不依赖于DNA序列变化的可遗传的调控机制称为表观遗传学机制，该机制是与基因突变无关的可遗传的表型变化，其中DNA甲基化是表观遗传学研究最为深入的一种机制。1引言越来越多的研究表明，DNA的甲基化异常和癌症的发生发展有着密切的关系。无论是异常的DN

2、A高甲基化还是低甲基化都会导致基因的表达异常，从而促进了癌症的发生。2DNA甲基化的基本概念DNA甲基化是指生物体在DNA甲基化转移酶（DNMT）的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体，将甲基转移到特定的碱基上的过程。它可以发生在腺嘌呤的N-6位、胞嘧啶的N-4位、鸟嘌呤的N-7位或胞嘧啶的C-5位等。但是在哺乳动物中，DNA甲基化主要发生在5’--3’的CpG岛上，生成5-甲基胞嘧啶(5mC)。CpG岛是指含有大量相联的胞嘧啶、鸟嘌呤，以及使两者相连的磷酸酯键，通常位于基因启动子区域(promot

3、erregion)，在正常情况下，CpG岛是以非甲基化形式存在于基因的启动子内，如图1。DNA甲基化是一种表观（epigenetic）修饰，即在不改变DNA序列的情况下，对个体的生长、发育、基因表达模式以及基因组的稳定性起到重要的调控作用。在肿瘤研究过程中，发现DNA甲基化是其发生过程中最为重要的表观遗传学改变。3DNA甲基化在肿瘤发生中的作用通常，分子的甲基化能起到保护的作用，DNA高甲基化保护DNA分子的稳定性，使其难以发生转录，意味着基因的沉默；反之，DNA分子的低甲基化意味着基因的激活[1]。与正常细

4、胞基因组相比，肿瘤细细胞基因组呈现如下特点：整体甲基化水平降低以及特定位点的启动子甲基化水平升高。在正常细胞中，位于抑癌基因启动子区域的CpG岛处于低水平或未甲基化状态，此时抑癌基因处于正常的激活状态，能够表达发挥抑癌作用；而在肿瘤细胞中，该区域的CpG岛被高度甲基化，染色质构象发生改变，抑癌基因沉默，不能表达，从而导致细胞进入细胞周期，凋亡丧失，DNA修复缺陷，血管生成（使得急剧增大的新生肿瘤细胞组织总是能够获得循环系统的支持）以及细胞粘附功能缺失（能够在体内扩散并入侵非原位的组织器官）等，最终导致肿瘤发生

5、。同样，对于在正常细胞中处于高度甲基化的一些基因（如抑癌基因）和重复序列（如转座子），如果其甲基化水平降低，这些基因将表达和重复序列将激活，从而导致基因印记丢失，细胞过度增长，不合适的细胞特异性表达，基因组脆性增加，以及内寄生序列(endoparasiticsequence)的激活，最终也导致肿瘤发生。如下图23.1DNA高甲基化与癌症肿瘤细胞DNA的高甲基化体现在启动子CpG岛甲基化抑制抑癌基因的表达。如下图3，正常细胞（A）中，启动子CpG岛未被甲基化，乙酰化的组蛋白与DNA结合成松散的正常状态的染色质，

6、这些区域的染色质构型及组蛋白的乙酰化状态能够促进启动子转录复合物的结合，从而使基因表达。然而在肿瘤细胞（B）中，启动子CpG岛超甲基化后，甲基-胞嘧啶-结合蛋白(MBPs)结合在启动子区域的DNA上。在MBPs的存在下，包含有组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）的转录抑制复合物（R）结合于基因启动子区域。组蛋白在HDAC的作用下脱乙酰化。超甲基化的启动子区域DNA与脱乙酰化的组蛋白组装成紧密的异染色质结构。转录因子不能结合于启动子上，基因表达沉默。现在认为，肿瘤细胞具有以下特征：逃避细胞死亡、对生长抑制信号不敏感、诱

7、导新血管生成、无限的复制潜能、组织浸润和转移、持续的增殖信号[2]。3.1.1逃避细胞死亡机制通常情况下，细胞在接触抑制、辐射、凋亡信号分子等刺激时会发生凋亡，但是癌细胞却可以不受凋亡的控制，而大量分裂增殖。如BNIP3，是一个凋亡相关因子，它定位于线粒体，可以诱导细胞在缺氧情况下发生凋亡。BNIP3启动子区域包含CpG岛，细胞恶变时BNIP3启动子区高甲基化引起BNIP3表达沉默，导致细胞逃避缺氧时的凋亡，从而生长为肿瘤。3.1.2对生长抑制信号不敏感正常情况下，细胞的生长是遵从整体环境需求的，而肿瘤细胞基

8、本不服从任何来自外部环境的对于其生长的抑制调控，任意生长。如p16基因是一种直接参与细胞周期的调控，负调节细胞增殖与分裂的基因。在丙肝病毒感染的肝细胞中，发现了丙肝病毒的核心蛋白可引起p16基因启动子的甲基化，使p16表达水平下降从而促进了细胞的分裂，在丙肝诱导的肝癌中起着重要的作用[3]。表1常见的被甲基化抑癌基因与修复基因及其部分相关肿瘤3.2.DNA低甲基化与癌症DNA低甲基化（去甲基化）是指