dna甲基化与癌症.ppt

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1、DNA甲基化与癌症福建医科大学李丹DNA甲基化DNA甲基化是通过DNA甲基转移酶（DNMTs）将甲基从S-腺苷蛋氨酸转移到胞嘧啶的5位来完成的，参与调控基因的表达和细胞分化的过程，在哺乳动物的发育中有重要的作用。其特点有：DNA甲基化是重要的表观遗传修饰主要发生在DNA的CpG岛通过DNA甲基转移酶（DNMTs）来完成可分为高甲基化和低甲基化DNA的高甲基化与低甲基化高甲基化：意味着基因的沉默低甲基化：意味着基因的激活基因突变与DNA甲基化对不同肿瘤细胞的DNA分析表明，癌变细胞中出现基因突变的概率要远远低于预期，而在转录组范

2、围内检测结肠直肠癌中由启动子高甲基化引起的基因表达抑制，发现高达5%的已知基因在肿瘤细胞中发生了异常的启动子高甲基化。因此可以推测，与基因突变相比，DNA甲基化改变在细胞恶变过程中可能发挥了更大的作用。肿瘤细胞具有以下特征：1.逃避细胞死亡(resistingcelldeath)2.对生长抑制信号不敏感(evadinggrowthsuppressors)3.诱导新血管生成(inducingangiogenesis)4.无限的复制潜能（enablingreplicativeimmortality)5.组织浸润和转移（activa

3、tinginvasionandmetastasis)6.持续的增殖信号（sustainingproliferativesignaling)近几年的研究发现，特定基因的DNA高甲基化在这些过程中均发挥重要作用1.DNA甲基化与肿瘤细胞逃避细胞死亡机制p53基因是一个重要的抑癌基因，可以促使损伤细胞发生凋亡INK4a/ARF基因启动子区域的甲基化使p14ARF表达下降MDM2表达上升结合p53使p53发生蛋白质水平的降解使细胞逃离p53引起的凋亡（p14ARF的作用是抑制MDM2表达）1.DNA甲基化与肿瘤细胞逃避细胞死亡机制BN

4、IP3，是一个凋亡相关因子，它定位于线粒体，可以诱导细胞在缺氧情况下发生凋亡BNIP3启动子区高甲基化引起BNIP3表达沉默导致细胞逃避缺氧时的凋亡2.DNA甲基化与肿瘤细胞对生长抑制信号不敏感机制细胞生长抑制因子对细胞生长的调控存在多种机制，其中由pRb参与的G1/S检测点调控尤其重要。正常情况下：p16蛋白CDK4/6结合CDK复合物与周期蛋白D结合阻止pRb不能磷酸化促使未磷酸化的pRbE2F结合阻止细胞从G1期进入S期起到抑制细胞生长的作用2.DNA甲基化与肿瘤细胞对生长抑制信号不敏感机制DNA甲基化发生时：p16基因

5、的启动子区域甲基化p16蛋白表达受到抑制TGFβ生长抑制信号通路失去作用肿瘤细胞异常生长在丙肝病毒感染的肝细胞中，发现了丙肝病毒的核心蛋白(coreprotein)可引起p16基因启动子的甲基化，p16表达水平下降从而促进了细胞的分裂，在丙肝诱导的肝癌中起着重要的作用。3.DNA甲基化与诱导新血管生成机制新血管的生成是癌症发生中重要的步骤，新血管生成首先需要金属蛋白酶分解细胞外基质，再通过血管内皮生长因子(VEGF)来诱导血管生成组织金属蛋白酶抑制剂3（TIMP3）抑制金属蛋白酶的活性与VEFGR2结合阻止血管生成肿瘤细胞中T

6、IMP3的下调有一部分原因是由于启动子区域的甲基化引起的4.DNA甲基化与肿瘤细胞无限复制潜能的机制癌细胞无限的复制潜能主要与端粒酶活性的升高有关；端粒酶可以利用RNA逆转录DNA，解决DNA复制时末端缺失的问题；正常情况下端粒酶只有在受精卵和干细胞中才有活性，而肿瘤细胞大多具有高活性的端粒酶；端粒酶的重要组成部分—人端粒酶逆转录酶(hTERT)的活性与端粒酶活性高度相关。4.DNA甲基化与肿瘤细胞无限复制潜能的机制DNA甲基化发生时：启动子区域特异性位置甲基化人端粒酶逆转录酶（hTERT）激活端粒酶活性升高癌细胞无限复制潜能

7、激活既往认为hTERT的激活依赖于启动子区域的甲基化，是至今唯一发现的因甲基化而激活的基因。但最近的研究表明，引起hTERT激活的启动子甲基化有位置特异性，即与启动子特定部位的甲基化及相关区域整体的非甲基化相关5.DNA甲基化与肿瘤组织的浸润和转移机制组织浸润和转移是细胞恶变的重要特征，近年来这方面的研究进展迅速，细胞骨架的异常调节与肿瘤转移密切相关．正常情况下，由α-连环蛋白把β-连环蛋白和E-cadherin固定到胞内肌动蛋白纤维上来加固细胞连接E-cadherin表达下降是通过启动子区域的甲基化来实现的氮胞苷(DNA甲基

8、化酶抑制剂)可以上调E-cadherin的表达转移的癌细胞E-cadherin普遍表达下降5.DNA甲基化与肿瘤组织的浸润和转移机制KiSS-1是近年发现的一个重要的肿瘤转移抑制基因KiSS-1促进E-cadherin表达抑制IV型胶原酶抑制肿瘤转移启动子甲基化所导致的KiS