试析药物共晶的制备与分析研究

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1、天津大学硕士学位论文药物共晶的制备与分析研究姓名：毛会林申请学位级别：硕士专业：化学工程指导教师：龚俊波20090601中文摘要药物共晶是一种新的药物固体形态，它可以改善药物的理化性质、增加稳定性、提高生物利用度，是目前国际晶体工程学研究的前沿和焦点。本文以卡马西平一糖精共晶和咪唑一间硝基苯甲酸共晶为模板，对药物共晶的制备、分析、以及溶液结晶机理等进行了系统研究，具体研究内容如下：采用蒸发结晶、冷却结晶以及溶剂滴加研磨法制备了卡马西平一糖精共晶和咪唑一间硝基苯甲酸共晶，并通过单晶衍射、粉末X光衍

2、射(PXRD)、差热扫描量热仪(DSC)、红外光谱(IR)以及拉曼光谱对所制备的药物共晶进行了定性分析，初步建立了药物共晶的定性分析平台。通过实验发现了卡马西平．糖精共晶在溶液结晶中其组分的浓度关系，并选用合理的方程进行了拟合。用溶度积的相关理论初步解释了卡马西平一糖精共晶在溶液结晶中的形成机理。依据溶度积原理，采用静态法测定了卡马西平一糖精共晶在五种纯溶剂中的溶解度，并用三参数经验方程lnx=IA+B／T+ClnT和地方程回归得到了卡马西平．糖精共晶在纯溶剂中的溶解度模型，回归效果良好。采用冷

3、却结晶方法，考察了结晶液的起始浓度、搅拌转速、降温速率、降温终点以及是否添加晶种等几种操作参数对卡马西平．糖精共晶主粒度和粒度分布的影响。确定了卡马西平．糖精共晶的主粒度较大，粒度分布较为均匀的最优操作参数，为共晶的制备及定量分析奠定了基础。培养了卡马西平．糖精和咪唑．间硝基苯甲酸共晶单晶，运用MaterialsStudio软件中的BFDH模型和AE模型对两种共晶的理论晶习进行了模拟，模拟结果与实际晶习对比分析表明，对共晶晶习的模拟还有待更详细的研究。考察了不同溶剂环境对卡马西平．糖精共晶及其组

4、分晶习的影响，发现溶剂对共晶晶习的影响和对其组分晶习的影响不是一致的。关键词：药物共晶制备分析溶解度晶习ABSTRACTPharmaceuticalcocrystaliSofanewpharmaceuticalsolidwhichcallimprovephysicochemicalproperties，stabilityandbioavailability．Thecarbamazepine-saccharincocrystalandimidazole—m-Nitrobenzoicacidcocr

5、ystalwereusedasexampleforstudyingthepreparation，analysis—identification，andmechanisminsolutioncrystallizationinthisstudy．Carbamazepine--saccharinandimidazole·-m··Nitrobenzoicacidcocrystalswerepreparedbythemethodsofevaporationcrystallization，coolingcr

6、ystallization，andsolvent·dropgrindingandtheywereidentifiedbysinglecrystalX-raydiffraction，powderX-raydiffraction，differentialscanningcalorimeter，infraredandramanspectroscopy，thusafast，reliablemethodofanalyzingandidentifyingpharmaceuticalcocrystalwass

7、etuppreliminarily．Thecurveofsolubilityproductofcarbamazepine-saccharincocrystalwasdeterminedanditwasusedtoexplainthemechanismofformationofcocrystalinsolutioncrystallization．Thesolubilityofcarbamazepine—saccharincocrystalwasdeterminedbystaticmethodbas

8、ingontheprincipleofsolubilityproduct．Thesolubilitymodelofcarbabazepine-saccharincocrystalinsinglesolventwasgainedbyusingempiricalmodel(1nx2A+B／T+CInT)andLhequationandtheresultwaswell．Theeffectsoffeedingconcentration，stirringrate，coolingrate，temperatu