霉酚酸共晶、盐的设计、制备、表征及性质研究

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1、摘要摘要霉酚酸(Mycophenolicacid，MPA)又称麦考酚酸，化学名称为E-4-甲基-6-(1,3-二氢-7-甲基-4-羟基-6-甲氧基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-己烯酸，具有较好的抗病毒、抗真菌、抗细菌、抗肿瘤和免疫抑制活性；常应用于心、肾移植排异和免疫性疾病如狼疮性肾炎、血管炎等的治疗。霉酚酸本身的水溶性差(文献上13μg/mL)。因此，霉酚酸通常以霉酚酸酯(mycophenolateMofetil,MMF)或霉酚酸钠(Mycophenolatesodium,MPS)前体的形式进入体内，再在体内代谢后的释放出霉酚酸这一活性成分(API)，从而

2、提高霉酚酸的溶解性和生物利用度。但这两种形式分别以酯和盐的形式存在，都改变了活性成分霉酚酸的分子结构，且霉酚酸钠的稳定性不好，容易吸潮变质。霉酚酸酯在胃酸中释放会对胃肠道具有刺激性，且在水中和肠液中溶解性极低。本论文的选题目的是选取合适的配体物(crystalcoformer,CCF)与活性成分霉酚酸形成共晶或盐的结构形式，期望在不改变霉酚酸原有结构结合成共晶或形成有机盐，从而提高霉酚酸的溶解度和稳定性等相关理化性质。本文主要包括以下几方面研究内容：(1)根据霉酚酸自身显酸性的特征，主要选取各种弱碱或弱酸尝试与霉酚酸反应制备共晶或盐，选择的CCF类型有酰胺类或硫代

3、酰胺类碱、五元或六元杂环化合物、羧酸类、嘌呤类化合物、苯衍生物，采用溶剂辅助研磨和溶液反应结晶法制备霉酚酸共晶或盐，本文成功制备了3种共晶和3种盐，并且培养出各个单晶。通过SXRD测定证实了3种共晶的霉酚酸上的H质子没有转移到客体的受体分子上，说明霉酚酸和客体分子反应成共晶。而3种盐中霉酚酸羧酸基团上有H质子转移而成盐。(2)通过PXRD、IR、TG-DSC等表征方法对这些霉酚酸共晶和盐进行了结构分析和热分析。验证制备得到的霉酚酸共晶和盐的PXRD图谱特征衍射峰与通过单晶解析后模拟出的PXRD图谱峰位置及峰强度一致，鉴定了制备得到的样品即为所要物质。从红外图谱中可

4、以看出，成共晶之后霉酚酸的羧酸基团上的C=O,O-H的伸缩振动峰发生一定程度上的偏移，证实了共晶的氢键作用带来的影响。而成盐之后霉酚酸的羧酸基团上的C=O,O-H的伸缩振动峰由双峰变为单I广州大学硕士学位论文峰，证实了质子转移带来的影响。通过TG-DSC分析表征的结果可知，3种霉酚酸共晶和3个有机盐的配体物先失重瓦解，随后霉酚酸原料再失重，且先后失重的比例与之相对应的晶体结构的配比情况一致，证实了其晶体结构的准确性。并对比分析了原料与共晶、盐相变和失重的情况。(3)通过设计筛选了酰胺类、硫代酰胺类和取代酰胺基团且与吡啶环上的N对位的有机碱，只有异烟碱成功与霉酚酸作

5、用形成共晶(MPA-ISO)，说明酰胺基和与其对位的吡啶环上的N是与霉酚酸形成氢键作用缺一不可的因素；筛选出五元、六元杂环类化合物，并制备出霉酚酸-咪唑(HMPA-MI)、霉酚酸-2-甲基咪唑(HMPA-2MI)、霉酚酸-哌嗪(HMPA-PIP-H2O)，咪唑和2-甲基咪唑结构上相差一个甲基，但其各自成盐结构差异甚大，咪唑盐为1:1结构形式，2-甲基咪唑盐为2:1结构形式，两个MPA羧酸共用一个H。从而得出CCF取代基的增减对结构形成影响差异很大。筛选出能够与霉酚酸结合成共晶的2,2’-二吡啶胺(MPA-DPA)和药物化合物米诺地尔(MPA-MIN)。(4)共晶溶

6、解性测试结果表明，形成共晶形式有提高了活性物质的溶解性质，也有降低了活性物质的溶解性质，其中MPA-ISO共晶的溶解度提高、而MPA-MIN和MPA-DPA共晶的溶解度降低。有机盐测试结果表明形成的有机盐形式很大程度上提高了活性物质的溶解性质。对比分析原料药MPA和上市药物MMF，共晶和有机盐的形式能很好的改善药物的溶解性质。(5)运用加速稳定性试验方法——高湿性实验和高温性实验对比分析霉酚酸原料、三个共晶、三个盐、两个上市药物的稳定性情况，高湿试验测试结果显示，HMPA-PIP-H2O和MPS具有引湿性，其他七个供试品引湿性在1%以下，略有引湿性。高温试验测试结

7、果显示MPA-DPA和HMPA-PIP-H2O具有色泽上的变化但结构几乎不发生变化，MPS变得更加蓬松化且结构发生变化，MPA的衍射峰强度明显发生变化。其他几个共晶和盐的稳定性相当好，没有明显色泽变化和结构变化。结果说明，对比分析原料药MPA和上市药物MPS，共晶和有机盐的形式能很好的改善药物的稳定性。关键词：霉酚酸；共晶；有机盐；晶体结构；固有溶出速率；平衡溶解度；稳定性IIABSTRACTABSTRACTMycophenolicacid，(namely4-methyl-5-methoxy-7-hydroxy-6-(5-carboxy-3-methylpent-

8、2-en-