探索双氢青蒿素合成及其生产可行性研究

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1、广西大学硕士学位论文双氢青蒿素合成及其生产可行性研究姓名：江剑芳申请学位级别：硕士专业：化学工艺指导教师：张友全20090624双氢青蒿素合成及其生产可行性研究摘要双氢青蒿素是我国自行研制抗疟新药青蒿素的一个重要衍生物，已被2000年版中国药典及国际药典第3版收载，表明其已受到广泛关注。然而由于双氢青蒿素合成工艺复杂、成本较高，产物分离困难，产率和产品纯度偏低等缺点，导致双氢青蒿素市场紧缺、价格昂贵。因此，有必要对双氢青蒿素合成及检测等方面进行深入研究，以利于它的进一步发展和普及。本文系统研究了双氢青蒿素的合成工艺，实验以产率和产品纯度为评价指标，采用青

2、蒿素为原料，硼氢化钠为还原剂，合成了双氢青蒿素。反应所得产物经数字显示显微熔点测定仪、高级数码生物显微镜、紫外可见分光光度计(uv)、傅立叶红外(FTIR)、高效液相色谱(HPLC)及核磁共振波谱(NMR)等进行了确证。根据实验结果和理论分析，得到如下主要结论：(1)采用非催化还原法合成双氢青蒿素，通过单因素实验讨论了青蒿素用量、溶剂选择及用量、还原剂用量、反应时间等因素对青蒿素还原反应的影响。在此基础上，确定了正交试验的因素为还原剂用量、反应时间、溶剂用量和去离子水用量，选用L9(34)正交试验法对双氢青蒿素合成工艺条件进行优选。实验结果表明：正交最优

3、方案为青蒿素用量1．5g、还原剂用量1．0g、反应时间1．5h、溶剂用量100mL和去离子水用量300mL，此条件下反应产率为72．03％，产品纯度高达99．84％。(2)在相转移催化法合成双氢青蒿素的反应中，综合实验分析结果，青蒿素用量1．5g、70％甲醇溶剂用量120mL、相转移催化剂聚乙二醇400约为O．7g、还原剂硼氢化钠用量1．0g、混合添加剂磷酸氢二钠o．125g和磷酸二氢钠0．875g、反应时间1．5h、冰冻去离子水400mL为最佳工艺条件，此时产率高达95．06％，产品纯度达到99．49％。(3)熔点测定仪测定双氢青蒿素的熔点为145"-

4、-151℃，与药典规定值基本相符；高级数码生物显微镜研究表明产品表面形态发生改变，确实青蒿素被还原；HPLC图谱分析产品出峰时间与对照品出峰时间一致；由FTIR及NMR对双氢青蒿素进行结构鉴定，证实所得产品为双氢青蒿素；双氢青蒿素乙醇溶液和2％NaOH溶液在60℃水浴恒温中反应O．5h后，在波长238nm和292nm处产生两个吸收峰，其中238nm处有最大吸收且吸收峰灵敏度高，可用于测定双氢青蒿素的纯度。(4)通过相转移催化法的三次平行放大试验，得到了产品平均产率为86．1％，平均纯度为98．02％，以此工艺实验结果为依据，设计年产1吨双氢青蒿素的工业生

5、产线，对产品的市场需求及工艺可行性进行了分析，并对其产品的生产和销售进行成本分析与经济核算。分析表明，该产品市场前景广阔，工艺路线及各项经济指标均符合项目可行性要求。关键词：青蒿素双氢青蒿素还原反应合成可行性分析SYNTHESISOFDIHYDRoARTEMISININANDFEASIBILITYSTUDYoNPRODUCTIONABSTRACTDihydroartemisininhadbeencontainedbyversion2000ofChinesePharmacopoeiaandthethirdeditionofInternationalPhar

6、macopoeiabecauseitwasanimportantderivativeoftheanti—malarialdrugartemisininwhichwasself-developedbyourcountry,whatshowsthatithadreceivedextensiveattention．However,thedihydroartemisininisshortageandveryexpensiveduetoitssynthesisofcomplex，highcost，difficultiesinproductseparation，th

7、eyieldandproductpurityoftheshortcomings．Therefore，itisnecessarytostudydihydroartemisinindeeplyonsynthesisandtestinginordertofacilitateitsfurtherdevelopmentandpopularization．Theyieldandproductpurityasevaluationofindicatorsinthoseexperiments，thesynthesisprocessofdihydroartemisininw

8、hichwaspreparedfromartemisininandsodiumb