双氢青蒿素制备工艺改进

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1、双氢青蒿素制备工艺改进    我国关于双氢青蒿素(DHA)制备方面的研究一直处于国际前列。近年来，国内的研究更多偏重于DHA的药理分析及作用机制¨J，而关于DHA制备方面文献报道不多。曾有文献报道，在乙醇溶剂中，通过硼氢化钾与青蒿素(QHS)反应2h后，再盐析1．5h得粗产物。此方法所耗时间较长且乙醇溶剂中反应不彻底，收率较低，不利于工业生产。1979年，刘静明等报道了在甲醇溶剂中，用硼氢化钠将青蒿素还原，并通过减压蒸出溶媒的方法得到产物。由于甲醇沸点较低，在减压蒸馏过程中，所蒸出甲醇不能及时全部被冷凝，故蒸馏过程中大部分甲醇溢出，污染环境，危害健康，操作不安全。此外，也有

2、一些关于在室温下用相转移催化法制备DHA的报道’m，操作复杂，使用试剂较多，产物分离困难，室温下反应物和生成物易分解，产物不纯，不利于工业化生产。 本文在文献[7～l0]方法基础上进行了改进，在确定温度为0～5℃的条件下，改进后的工艺与文献[7]相比，反应溶剂由乙醇改为了甲醇，还原剂硼氢化钾改为相对便宜的硼氢化钠；省去了调pH、盐析、重结晶等处理步骤，反应时间由3．5h缩短到1．5h，收率由57．93％提高到71．54％，产品质量分数从99．33％提高到99．87％。与文献[8]相比，甲醇用量由120nL降为100mL，硼氢化钠用量南1．5g降为1．0g；省去了冰醋酸中和、

3、减压蒸馏、重结晶等处理步骤，且文献[8]重结晶后收率仅47．33％。综合以上各方法，本研究的特点在于：筛选了最佳工艺，优化了反应条件，缩短了反应步骤，提高了产物收率和质量分数。 1实验部分 1．1试剂与仪器 青蒿素为工业品质量分数≥99．0％，DHA标准对照品(广西桂林南药提供)，硼氢化钠，氢氧化钠，甲醇等均为AR。 Nexus470型FTIR红外光谱仪(美国HP公司)；uV一2501PC型紫外可见分光光度计(13本岛津)；Agilent1200高效液相色谱仪(美国Agilent公司)；X一4数字显示显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司)；KF一2型低温浴槽(辽阳市恒温仪器

4、厂)；DCG—C型多功能磁力搅拌器(巩义市英峪予华仪器厂)。 1．2制备方法 在250mL三口烧瓶中加入0～5℃I．5gQHS(5．31mmo1)，100mL无水甲醇，置水浴中，搅拌溶解，搅拌下分次缓慢加入硼氢化钠1．0g(26．4mmo1)，继续搅拌一定时间。然后将反应液缓慢倒人250mL冰冻去离子水中，磁石搅拌数分钟，过滤，真空干燥得白色结晶粉末1．0731g，收率71．54％，质量分数99．87％，熔点146～150℃(文献[7]值146～149cc)。UV，A⋯／nm：238，292。 1．3产品表征 (1)FTIR表征 参照药典，以KBr压片，以DHA标准对照品为

5、参照，用傅立叶变换红外光谱仪测定产品KFIR图谱，如图1、2所示。 从图2中可以看出，吸收峰在3378．40cm处有DHA的一0H特征吸收，在1134．74cm处有一C一0吸收，在1093．16、1061．84(3111处有一C一0一C吸收以及在800～900cm处特有的一O—O一吸收，样品与标准对照品图谱一致。 (2)HPLC表征 根据文献[12～16]方法，确定以l，(甲醇)：V(水)：80：20为流动相，流速：1．0mlMmin，检测波长210nm，进样量：20L，色谱柱：ZorbaxEclipseXDB—C18(150mm×4．6nun5m)，柱温：25℃，测定了D

6、HA标准品和产品的HPLC谱，如图3、4所示。 对比图4与图3可以看出，1、2两个峰为溶剂峰，3为DHA的OL异构体，4为DHA的异构体。产品与标准对照品出峰时间一致。 2结果与讨论 2．1产物分离分析 实验采用冰冻去离子水将产物分离。需分离的目标产物在甲醇溶剂中溶解度较大，但几乎不溶于水，加入去离子水后，由于甲醇与水互溶，导致甲醇溶解度降低，原溶于甲醇中的目标产物经搅拌，以沉淀方式析出。因此，冰冻去离子水用量是反应产物能否很好分离与析出的关键因素，而产物分离与析出好坏直接影响到产物收率和质量分数。本实验选择青蒿素用量1．5g、溶剂用量100mL、还原剂1．0g、反应时问1

7、．5h的条件下，改变冰冻去离子水的用量，考察其对DHA产率和质量分数的影响，结果如图5所示。 实验证明冰冻去离子水用量以250mL为最佳，此时产物析出完全，DHA质量分数较高。低于250mL时，甲醇～水混合体系中水与甲醇体积比较小，甲醇溶解度较大，产物没有完全析出，同时部分无机盐类没有完全溶解于水中而部分以沉淀方式析出，致收率和质量分数偏低。而高于250mL后，有机物部分溶解于甲醇一水混合体系中，析出不完全，造成收率DHA下降，而DHA质量分数无明显提高。去离子水用量控制在250mL为宜。 2．2反应影响因素 反应