notch信号通路在骨髓来源的间充质干细胞诱导调节性dc生成中的作用及分子机制的研究

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1、長，京碱如皆聲化中固聲３钟《巧＞博±研究生学位论文北京协和医学院研究生院学校代码；ＪＯＯ。：Ｂ２０Ｕ００５０４学号１博击研究生毕业（学位）论文Ｎｏｔｃｈ信号通路在骨髓来源的间充质干细胞诱导调节性ＤＣ生成中的作用及分子机制的研究所院：基碰学院姓名：任少达指导教师：赵春华教授导师小组：赵春华组学科专业：细胞生物学研究方向：间充质干细胞／免疫调节完成日期：２０１５年４月中国医学科学院北京协和援学院巧±研究生学位论文目录中文撤要１

2、Ａｂｓｔｒａｃｔ４一一ＢＭ－ｓ第部分ＭＳＣ诱导ＨＳＣｓ生成类具有免疫调节作用的新型ＤＣ７７前胃一．间充质干细胞７二．树突细胞１０二．本课题研究目的和意义１５材料巧方法１６实验材料１６二．实验方法１９结果巧分析３１一－ＢＭＭＳＣｓ的般生物学特征及表型鉴定３１二－－．ＢＭＭＳＣｓＳＣｓＤＣｓ诱导Ｈ生成具有免疫调节作用的新型调节性ｓＢＭＷ讨论４５４７参考鐘４８二ＮｏｔＢＭ－ＭＳＣＤＣ生成第部分ｃｈ通路ｓ诱导调节性中

3、的作用及分子机制的研究巧前胃５７．Ｎｏｔ沈通路巧二．Ｎｏｔ油通路在ＤＣ发育、功能中的作用６０表观遗传调控在ＤＣ发育、功能中的作用６０．四课题研究日的和意义６１材料与方法６２实验娜６２实验方法６５７２结果与分析－ＢＭ－ＭＳＣｓ表达Ｎｏｔｃｈ配体情况７２．ｓ－达Ｎｏｔｃｈ受体情况ＢＭＤＣｓ表７２－ＤＣＨ．Ｎｏｔ油通ｓ路抑制剂ＤＡＰＴ抑制巧Ｍ的生成７３－Ｓｏｃｈｓ－．Ｃｓ的Ｎｔ配体抑制ＢＭＤＣｓ的生成凹干扰ＢＭＭ７７－．立Ｎｏ

4、ｔｃｈ通路通过抑制ＩＲＦ８表达抑制ｓＢＭＤＣｓ炎症因子的分泌８０－．ｏｃｈ六Ｎｔ通路通过ＲＢＰＪ调节ＩＲＦ８的表达８１－屯．Ｎｏｔｃｈ通路通过调节组蛋白甲基化修饰调控ＩＲＦ８的表达进而影响泌ＭＤＣｓ分泌炎症因Ｔ８４８７８９参考：Ｓｃ献９０论文综述９５中英文缩略词表１０４攻读博壬期间发表论文情Ｅ１０７致谢１０８独创性声明１０９中国医学科学院北京协和医学院博±研究生学位论文Ｎｏｔｃｈ信号通路在骨髓来源的间充质干细胞诱导调节性ＤＣ

5、生成中的作用及分子机制的研究中文摘要ｅｓｅｎｃｈｍａｌｓｔｅｍｃｅ化ＭＳＣｓ），目前已经在骨研究背景间充质干细胞（ｍｙ，髓、脉带、脂肪等多种组织器官中分离得到。ＭＳＣｓ除具备干细胞的基本特性外，还具有低免疫原性、免疫调节能力等特性，因而引起了巧生吃学领域的广泛关注。ＭＳＣｓ发挥免疫调节能力的可能机制主要是通过分泌具有抑炎作用的可溶性因－细胞间的直接接触米发挥免疫调节作用ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ子或通过细胞。树突状细胞（ｃｅｌｌ，ＤＣ）由造血干细胞（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓ

6、ｔｅｍＣ础Ｓ，ＨＳＣｓ）发育分化而来，在先天性免疫和获得性免疫中均有重要作用，而最近发现的调节性ＤＣ具有较强的免疫调节能力，在免疫系统中作用显著。因此我们研究ＭＳＣｓ诱导ＨＳＣｓ生成具有调节作用的ＤＣ，ｓ，不仅具有重要的理论意义还为ＭＳＣ用于临床细胞治疗提供了理论依据。本课题前期研究发现小鼠胚胎成纤维细胞（ｍｏｕｓｅｅｍｂｒｙｏｎｉｃｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ，ＭＥＦ）来源的ＭＳＣｓ在无外源添加因子的情况下可通过分泌可溶性因子影响调节性ＤＣ的生成。那么，骨髓来源的ＭＳＣ在无外源添

7、加因子时是否也一Ｃ可Ｗ诱导生成调节性ＤＣ还有待进步的研究。我们发现，小鼠骨髓来源的ＭＳｓ－（ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗＭＳＣｓＢＭＭＳＣｓ）高表这Ｎｏｔｃｈ，ｏｔｄｉ信号通路能否，配体那么Ｎ一影响共培养体系中调节性ＤＣ的生成值得进步深入研究。本论文致力于研究Ｎｏｔ沈通路在调节性ＤＣ生成过程中的作用及其详细的分子机制。－Ｍ研究目的基于上述研究现状和提示，我们系统地研究了ＢＭＳＣｓ诱导ＨＳＣｓ生成ＤＣ的详－ＭＳＣｓ诱导生成。１ＢＭＤＣ调节性细分子机制．研究调节性ＤＣ在体的免疫

8、表型、转录因子表达情况和因子分泌情况。２．研究这种调节性内外的免疫调节功能及对结肠炎模型（虹ｆｌａｍｍａｔｏ巧ｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ，旧Ｄ）的治疗ｏ－ＭＳＣｓ作用。３．研究Ｎｔｃｈ通路在ＢＭ诱导生成调节性ＤＣ过程中的作用及其详细分子机制。－－研究方法１．利用磁珠分选纯化获得ＢＭＭＳＣｓＥＬＩＳＡ、ＲＴＰＣ民和，运用ｑ一流式细胞术研究其生物学特性－ＭＳＣｓ与ＨＳＣｓ共培养诱导生成。２．在体外ＢＭＤＣ－－，