炎症通过nf-κbpp2ac信号通路促进胰腺癌转移的机制研究

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1、知X孑SOOCHOWUNIVERSITYmmr>J;_臟mm论文题目炎症通过NF-kB/PP2Ac信号通路促进胰腺癌转移的松邛研究研究生姓名汪明云指导教师姓名陶敏专业名称肿瘤学研究方向肿瘤的基因诊断和基因治疗论文提交日期2015年5月23炎症通过NF-κB/PP2Ac信号通路促进胰腺癌转移的机制研究中文摘要炎症通过NF-κB/PP2Ac信号通路促进胰腺癌转移的机制研究中文摘要目的：炎症在胰腺癌进展中扮演着了重要角色。有研究发现，在炎症刺激下，抑癌基因蛋白磷酸酶2A（proteinphosphatase2A，PP2A）表达被抑制。然而，炎症是否通过抑制PP2A参与了胰腺

2、癌的进展尚未得到证实。本实验探讨炎症在促进胰腺癌转移中信号通路核因子kappaB(nuclearfactorkappaB,NF-B)/PP2Ac的作用。方法：1.采用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）处理胰腺癌细胞，建立体外炎症模型2.采用二丁基二氯化锡（dibutyltindichloride，DBTC）处理C57BL/6小鼠，建立小鼠慢性胰腺炎模型3.通过Realtime-PCR，Westernblot检测炎症对体外、体内模型中PP2A催化性C亚基（PP2Acatalyticsubunit，PP2Ac）表达的影响4.通过液相蛋白芯片和荧光素酶

3、报告基因检测LPS对胰腺癌细胞NF-κB通路的激活作用5.通过Westernblot检测LPS对胰腺癌细胞激酶信号通路的激活作用6.通过MTT检测LPS对胰腺癌细胞增殖能力的影响7.通过Transwell检测LPS对胰腺癌细胞侵袭力的影响。结果:LPS可显著抑制胰腺癌细胞PP2Ac的表达，在小鼠慢性胰腺炎模型中胰腺组织PP2Ac亦呈低表达。NF-B通路为炎症反应中至关重要的信号转导通路，LPS可导致IKK持续磷酸化、IκBα磷酸化和降解，以及p65入核，激活胰腺癌细胞NF-B通路。分别用IKKα显性负性突变体（dominantnegativeIKKα，DN-IKK

4、α）、IκBα显性负性突变体（DN-IκBα）、Bay11-7082（IκBα抑制剂）、EF-24（IKK抑制剂）阻断NF-B通路，削弱了LPS对胰腺癌细胞PP2Ac的抑制作用，说明LPS抑制胰腺癌细胞PP2Ac的表达是通过NF-B通路依赖性途径。同时荧光素酶报告基因证实LPS通I中文摘要炎症通过NF-κB/PP2Ac信号通路促进胰腺癌转移的机制研究过NF-B通路依赖性途径抑制PP2Ac的转录。进一步研究发现，LPS通过抑制PP2Ac的表达激活胰腺癌细胞JNK、ERK、Akt、PKC激酶信号通路。另外，细胞生物学行为研究显示LPS对胰腺癌细胞生长没有影响，但通过

5、PP2Ac依赖性途径促进胰腺癌细胞侵袭。结论：LPS通过NF-κB信号通路依赖性机制抑制PP2Ac的表达，促进胰腺癌演进。我们的研究为炎症驱动肿瘤进展提供了新的思路。关键词：LPS；NF-κB；PP2Ac；炎症；胰腺癌作者：汪明云指导老师：陶敏教授II炎症通过NF-κB/PP2Ac信号通路促进胰腺癌转移的机制研究英文摘要InflammationpromotesinvasionthroughNF-κB/PP2AcpathwaydependentmannerinpancreaticcancercellsAbstractBackground:Inflammationplays

6、amultifacetedroleinpancreaticcancerprogression.Previousstudiesindicatedthatinflammatorystimulationcouldinducerepressiononproteinphosphatase2A(PP2A),awellacceptedtumorsuppressor.However,whethertherepressiononPP2Aparticipatesinpancreaticcancerprogressionhasnotbeenverified.Theexperimentstu

7、dyestheroleoftheNF-kappaB/PP2Acsignalingpathwaybywhichtheinflammationpromotesthemetastasisofpancreaticcancer.Methods:1.Inthepresentstudy,weusedlipopolysaccharide(LPS),apotentactivatorofinflammation,toestablishaninvitroinflammatorymodel2.WeusedDBTCinducedchronicpancreatitismouse