NF-κB信号通路与炎症反应

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1、万方数据NF—KB信号通路与炎症反应王晓晨吉爱国△(山东大学威海国际生物技术研发中心，威海264209)摘要核转录因子k印paB(NF—KB)是细胞中重要的转录调节因子，通常以p50一p65异二聚体的形式与其抑制性蛋白(inhibitorkappaB，IKB)结合而呈非活化状态。NF-KB通过刺激因子(病毒、肿瘤坏死因子、B细胞活化因子、淋巴毒素等)的活化进而诱导多种基因的表达，产生多种细胞因子参与炎症反应。NF—KB通过复杂的分子调节参与机体的慢性炎症反应并产生一定的生理变化。本文阐述了NF．KB介导炎症反应的过程及相

2、关研究进展。关键字NF．KB；慢性炎症反应；癌症中图分类号Q7l自从1986年，Sen等在哺乳动物细胞中发现了一种潜在的转录调节因子一NF—KB以来，关于NF—KB各方面的研究迅速发展。NF—KB可以被多种刺激因子诱导而迅速从抑制状态转化为活化状态，它几乎存在于所有细胞中，是由Rel家族构成的二聚体蛋白。Rel家族可分为两组：第一组包括p50(NF—KBl)和p52(NF．KB2)蛋白；第二组包括p65(RelA)、RelB和Rel(c—Rel)蛋白。NF—KB家族成员的功能可能存在互补性，这些蛋白可以诱导成百上千种基因

3、的表达⋯；NF-KB的诱导过程既包括抑制物的消除，又包括多种次级共价修饰过程，其诱导过程存在多种生物化学机制；NF—KB的活化会与很多转录调节因子的活化整合在一起旧J。NF．KB在维持机体的正常生理功能中起很重要的作用。经典的NF．KB信号通路与机体的自身免疫有关∞J，脊椎动物的炎症反应就是自身免疫的重要表现形式，这是一个包含很多步骤的复杂过程，既维持了机体的正常生理功能，又会对机体长期的性能产生影响MJ。高级脊椎动物的获得性免疫也是由NF—KB通过非经典通路诱导调节的。NF．KB也可以保护机体免受其他伤害，比如有毒的化

4、学物质和射线等。此外，NF．KB信号通路在细胞凋亡、细胞周期调控与细胞分化等也起重要的调节作用。本文将对NF—KB介导炎症反应的相关研究进展进行综述。一、NF-KB介导炎症反应各阶段的研究进展NF—KB介导的炎症反应的过程可以表述为4个阶段：潜伏阶段、诱导阶段、应答阶段和消退阶段。这几个阶段各具特点并包含了精细的分子调节过程(图1)。潜伏阶段诱导阶段(一)潜伏阶段NF—KB的活化会引起一系列基因的表达，主要包括：免疫功能和炎症刺激相关的细胞因子和生长因子的基因(如白细胞介素相关基因)；细胞增殖和细胞凋亡有关的基因(如c-

5、myc启动子、凋亡抑制因子)；编码细胞黏附分子的基因和一些病毒基因。受到NF—KB诱导之前，这些基因的表达量很低，称为“基础水平”，即处于潜伏阶段。这种处于潜伏阶段的基因中部分基因在诱导前虽然一直处于静止状态，只要与NF—KB结合即可以表达，这种基因通常具有未甲基化的CpG区域；而另一种基因则被核小体阻断，只有发生基因重组才能对NF—KB产生应答口j。这些基因“基础水平”表达的机制至今尚不明确。潜伏阶段，所有NF．KB／Rel家族的基因都有表达。如p65和p50形成p65一p50异二聚体，其与NF—KB抑制物IKB结合；

6、p50也形成p50一p50二聚体，但p50-p50二聚体不与抑制物IKB结合，而是游离于细胞中，与其他的调节因子协同作用保持下游基因△通讯作者万方数据生堡挝堂进屋垫!堡生筮笪鲞筮!翅的沉默状态，这是因为NF．KB存在部分非诱导的随机活化，因此保证下游基因不会对此种活化产生应答是很重要的；Rel．B和c—Rel同样有表达，由于编码这些NF．KB／Rel家族的基因同样需要NF—KB的诱导，所以其在潜伏期的表达量较少BJ。(二)诱导阶段NF—KB活化的诱导物种类很多：包括促炎因子、TNF仅(肿瘤坏死因子d)、整合素1、抗原、谷

7、氨酸盐、AngⅡ(血管紧张素Ⅱ)、损伤DNA的化学物质和辐射以及近期引起广泛关注的PM2．5等心'5’6J。每一个诱导物都可以被细胞表面或细胞内的受体所识别和结合，进而引起信号转导过程。其中，AngⅡ刺激NF—KB的活化后可以抑制小鼠心肌纤维母细胞中rIliR-26a的表达，使胶原蛋白I和CTGF(结缔组织生长因子)表达增加，从而引起心肌纤维化MJ。另外，某些信号通路的活化也会诱导产生NF—KB的活化，比如Notch信号通路的活化。近期有研究表明Notch信号通路可以通过活化NF—KB诱导小鼠巨噬细胞中白细胞介素6(IL

8、_6)的表达"J，IL一6是一种多效性的促炎因子，在慢性炎症反应的发生和发展中到重要的作用。这些诱导物和信号通路分别通过不同的机制产生活化作用。对于这些活化机制并没有统一的解释，但其过程中都包含了信号蛋白复合物的形成和泛素聚合物的形成。这些复合物的共同点是它们都能活化IKK(IKB激酶)复合物，IKK复合物通常由三种