复方斑蝥胶囊联合放疗治疗宫颈癌的临床观察

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中图分类号密级公泮UDC学号1231262174湖n中医g大学HubeiUniversityofChineseMedicineIS士穿位圯文MASTERDISSERTATION复方斑蝥胶囊联合放疗治疗宫颈癌的临床观察TheClinicalStudyofFufangbanmaoCapsulesCombinedWithRadiationTherapyForTreatingCervicalCarcinoma研究生姓名：邰云燕指导教师姓名、职称：陈萍教授申请学位：医学硕士学科（专业）名称：中西医结合临床研究方向：中西医结合胂瘤学学位类型：专业学位型湖北中医药大学二〇一五年五月三-f—曰 湖北中医药大学学位论文原创性声明本人声明：所呈交的学位论文是在导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，本论文不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果}也不包含为获得湖北中医药大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在论文中作了明确的说明本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：乂年；•月y日关于学位论文使用授权的声明本人完全了解湖北中医药大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部份内容,4以采用复印、缩印或其他手段保留学位论文；学校可以根据国家或湖北省有关部门的规定送交学位论文。同意《中囯优秀博硕士论文全文数据库出版章程》的内容。同愚授权中国科学技术信息研究所将本人学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》。(保密论文在解密后遵守此规定） 目录中文摘要...........................................................................................................IABSTRACT....................................................................................................III前言................................................................................................................1正文................................................................................................................41资料与方法..............................................................................................41.1病例来源..........................................................................................41.2入选标准..........................................................................................41.3排除标准..........................................................................................41.4一般资料..........................................................................................51.5研究方法..........................................................................................51.6疗效、不良反应评价标准..............................................................71.7统计学处理....................................................................................102结果与分析............................................................................................102.1KPS评分比较................................................................................102.2近期疗效比较................................................................................102.3不良反应比较................................................................................102.4免疫功能指标比较........................................................................112.5症状改善比较................................................................................13讨论.............................................................................................................14结论.............................................................................................................19参考文献.........................................................................................................20文献综述.........................................................................................................24致谢.............................................................................................................38 中文摘要目的观察中成药复方斑蝥胶囊配合调强适形放射治疗（IMRT）及192Ir腔内后装治疗宫颈癌的疗效和血液学不良反应及其放射性肠炎、放射性膀胱炎。通过检测患者治疗前后免疫功能，比较相关指标，为探讨复方斑蝥胶囊在宫颈癌放疗中所起的增效减毒作用提供依据。方法十堰市人民医院肿瘤中心2012年3月至2014年9月收治的符合入组条件的70例宫颈癌患者随机分为2组。对照组35例，全程盆腔调强适形放射治疗(IMRT)配合高剂量率(HDR)后装治疗，采用6MVX线调强适形放射治疗（GTVnd60Gy/25F，CTV45Gy-50Gy/25F），每周5次，腔内后装192治疗采用高剂量率后装治疗机，放射源为铱，后装照射共5次，每周1次，在盆腔调强适形放射治疗3周～4周时进行，治疗当日不进行盆腔外照射。使参考A点总剂量达到85-95GY,根据分期早晚及肿瘤大小调整放疗剂量。治疗组35例，在放疗基础上，放疗方法与对照组相同，自放疗之日起开始口服复方斑蝥胶囊,每天2次,每次0.75g，共口服8周。所有患者均在治疗前及治疗结束后1周比较两组内及两组间KPS评分，治疗期间按照中医肿瘤症状分级量化标准进行症状分级，以评价两种治疗方法对患者生存质量的影响；所有入组患者放疗前、放疗结束后1月、3月行妇检、腹盆腔彩超及盆腔MRI观察肿瘤近期疗效，治疗结束时根据患者症状及血常规评价急性放射性肠炎、放射性膀胱炎和血液学不良反应的分级。所有患者于治疗前、治疗结束后1周清晨空腹抽静脉血2mL，测定血液免疫学相关指标。比较两组血液免疫学的指标及各组治疗前后血液免疫学的指标变+++++化。采用流式细胞仪进行T淋巴细胞亚群（CD3、CD3CD4、CD3CD8）-+及NK细胞亚群（CD3CD56）的检测，采用ELISA双克隆抗体夹心法检测白介素6（IL-6）水平。所得数据采用SPSS17.0统计软件进行分析。结果两组患者近期有效率分别为94.28%和74.29%，治疗组高于对照组（P<0.05）;两组患者治疗前KPS评分比较无差异（P>0.05），治疗后治疗组KPS评分较治疗前明显升高（P<0.05），而对照组无明显变化I （P>0.05），治疗后治疗组明显高于对照组治疗后水平（P<0.05）；治疗组+++患者治疗后CD3、CD3CD4、IL-6水平较治疗前升高（P<0.05），对照组+++患者CD3、CD3CD8水平较治疗前下降（P<0.05），IL-6水平较治疗前明+++++显升高（P<0.05）；两组患者治疗前CD3、CD3CD4、CD3CD8、-++CD3CD56和IL-6水平比较均无差异（P>0.05），治疗组治疗后CD3、++++-+CD3CD4、CD3CD8、CD3CD56明显高于对照组治疗后水平，IL-6水平明显低于对照组治疗后水平（P<0.05）；两组患者副反应比较得出，治疗组急性放射性肠炎、放射性膀胱炎及血液学不良反应的程度均明显低于对照组(P<0.05)。盗汗、恶心呕吐、食欲减退、神疲乏力、失眠目眩、头晕、腰膝酸软症状改善(P<0.05)均有统计学的意义。结论与单纯调强适形放射治疗及腔内后装治疗中晚期宫颈癌相比，联合复方斑蝥胶囊组在近期疗效上优于单纯调强适形放射治疗及腔内后装治疗组；在降低不良反应的发生率上低于单纯调强适形放射治疗及腔内后装治疗组。加入复方斑蝥胶囊后，其患者卡氏评分提高、症状有所改善，提高了生活质量。加入复方斑蝥胶囊能达到增效减毒的作用。关键词：宫颈癌；复方斑蝥胶囊；调强适形放射治疗；II TheClinicalStudyofFufangbanmaoCapsulesCombinedWithRadiationTherapyForTreatingCervicalCarcinomaMajor:IntegratedTraditionalandWesternMedicineCandidate:YunyanTaiSupervisor:Prof.PingChenABSTRACTObjectiveToinvestigatethecurativeeffectandthehematologictoxicityandsideeffectssuchasradioactiveenteritisandcystitisofcervicalcarcinomatreatedbyFufangbanmaoCapsulescombinedwithintensity-modulated192radiationtherapyandIrintracavitarybrachytherapy.Bytestingcellularandhumoralimmunefunctionofpatientsbeforeandaftertreatmentandcomparingrelatedindicators,weaimtoprovideabasisforenhancingefficacyandreducingtoxicityofFufangbanmaoCapsulesintheradiotherapyofcervicalcancer.MethodsAtotalof70Patientswithcervicalcarcinoma,whowereadmittedtoDepartmentofoncologyShiyanPeople'sHospitalfromMarch2012toSeptember2014,weredividedintotwogroupsrandomly.Thecontrolgroup(n=35)undergonethewholepelvicintensity-modulatedradiationtherapy(IMRT)withhigh-dose-rateintracavitarybrachytherapy.After3to4weeksof6MVXline-intensity-modulatedradiationtherapy(GTVnd60Gy/25F,CTV45Gy-50Gy/25F,5timesaweek),intracavitarybrachytherapyfollowedbyadoptingWD-HDRasbreach-loadingmachine.Theradioactivesourcewas192Ir.Patientsacceptedafterloadingirradiation5times,onetimeaweekand6Gyforeachtime.Therewasnoexternalirradiationonthetreatmentday.ThetotaldoseofreferencepointAwas85-95Gy,andradiationdosewereadjustedIII accordingtothestageandthesizeoftumors.Onthebasisofsameradiotherapyofthecontrolgroup,thetreatmentgroup(n=35),tookFufangbanmaoCapsulesorallyfor8weeksfromthedayacceptingradiotherapyand2timesaday(0.75gforeachtime).KPSscoreswerecomparedintra-groupandinter-groupbeforethetreatmentandoneweekafterthetreatmenttoevaluateinfluencesoftwotherapiesonthequalityoflife.Alladmittedpatientsshouldbetakengynecologicalexamination,abdominal-pelviccolorultrasonographyandpelvicMRIbeforeradiationtherapytoknowabouttumors.Onemonthand3monthsaftertheradiation,gynecologicalexamination,abdominalpelviccolorultrasonographyandpelvicMRIweretakentoobservetheshort-termcurativeeffectoftumors.Levelsofacuteradioactiveenteritis,acuteradioactivecystitisandhematologictoxicitywereevaluatedaftertherapyaccordingtoclinicalsymptomsandbloodroutine.Allpatientswerephlebotomized2mlonanemptystomachonthemorningbeforestartingthetreatmenttodetectbloodimmunologyrelatedindicators.Thesamemethodwasusedtodetectbloodimmunologyindicatorsafteroneweektreatment.Thebloodimmunologyindicatorsbetweenthetwogroupsandthechangesoftheindicatorswerecomparedbeforeandaftertreatmentineachgroup.Theflowcytometryinstrumentwasusedtotestthe+++++-+subTcells(CD3,CD3CD4andCD3CD8)andsubNKcells(CD3CD56).TheELISAdoublesandwichmethodwasadoptedtodetectthelevelofinterleukin-6.ThedatawereanalyzedwithSPSS17.0statisticalsoftware(SPSS,Chicago,IL,USA).ResultsTheeffectiverateofthetwogroupswere94.28%and74.29%,Thetreatmentgroupwashigherthancontrolgroup(P<0.05).TheKPSscorescomparisonbetweenthetwogrouphadnosignificancebeforethetreatment(P>0.05),butafterthetreatment,theKPSscoresofthetreatmentgroupweresignificantlyhigherthanthatofthecontrolgroup(P<0.05).AndtheKPSIV scoresofthetreatmentincreasedobviouslyafterthetreatment(P<0.05),while+++thecontrolgroupdecreased(P<0.05).ThelevelsofCD3,CD3CD4andIL-6inthetreatmentgroupincreasedobviouslyafterthetreatment(P<0.05),+++whilethelevelsofCD3andCD3CD8inthecontrolgroupdecreased(P<0.05)andthelevelofIL-6increasedsignificantly(P<0.05).+++TherewasnodifferenceinthelevelschangeofCD3,CD3CD4,++-+CD3CD8,CD3CD56andIL-6betweenthetwogroupsbeforethe+++++treatment(P>0.05).Afterthetreatment,theCD3,CD3CD4,CD3CD8-+andCD3CD56levelofthetreatmentgroupwerehigherthanthatofthecontrolgroup,whilethelevelofIL-6waslower(P<0.05),thetoxiceffectofthetwogroupswerealsocompared,whichshowedthatthedegreesofacuteradioactiveenteritis,acuteradioactivecystitisandhematologictoxicityinthetreatmentgroupwerelowerthanthatinthecontrolgroup，(P<0.05).Ithadstatisticalsignificancefortheimprovementofnightsweats,nauseaandvomiting,lossofappetite,spiritlessnessandlackofpower,insomniaanddizziness,sorenessandweaknessofwaistandknees(P<0.05).ConclusionsComparedwithcuringcervicalcanceronlybyIMRTandintracavitarybrachytherapyradiotherapy,treatmentgroupwhoalsotookFufangbanmaocapsulesorallyhasbettertreatmenteffect,butislowerincuttingtherateofoccurenceofadversereaction.AfteraddingFufangbanmaocapsules,thekaronfskyofthepatientsincreased,symptomsimprovedandthequalityoflifeenhanced.CombinewithFufangbanmaocapsulesincuringcervicalcancerisusefulforeffect-enhancingandtoxicity-reducing.KeywordsCervicalcarcinoma；Fufangbanmaocapsules；IntensityModulatedRadiationtherapyV 英文缩略词表英文缩写英文全称中文全称EORTCEuropeanOrganizationforResearchand欧洲癌症研究与治疗TreatmentofCancer机构RTOGRadiationTherapyOncologyGroup北美放射肿瘤学组RRResponseRate有效率SDStabledisease稳定PDProgressivedisease进展CRCompleteresponse完全缓解PRPartialresponse部分缓解GyGray戈瑞3D-CRTThreedimensionalconformalradiationtherapy三维适形放射治疗WHOWorldHealthOrganization世界卫生组织KPSKarnofskyperformancestatus卡氏评分NCINationalCancerInstitute美国国家癌症研究所EXRTExternalbeamradiotherapy外照射ICRTIntracavitarybrachytherapy腔内后装治疗RERadiationenteritis放射性肠炎RCRadiationCystitis放射性膀胱炎LDLongestdiameter肿块的最长径HPVHumanpapillomavirus人乳头瘤病毒IMRTIntensityModulatedRadiationTherapy调强适形放射治疗HDRHighdoserate高剂量率IL-6Interleukin6白介素6IL-1Interleukin1白介素1VI 复方斑蝥胶囊联合放疗治疗宫颈癌的临床观察前言宫颈癌是全球妇女第二大恶性肿瘤，在全球女性肿瘤发病中仅次于乳[1]腺癌，在我国居女性生殖系统恶性肿瘤的首位，也是女性常见的生殖系统恶性肿瘤中疗效较好的肿瘤之一。宫颈癌的发病近年呈现年轻化趋势，人乳头瘤病毒（HPV）持续感染被认为是引发宫颈癌的重要原因，目前已知HPV16型和HPV18型分别与宫颈鳞癌和宫颈腺癌发病密切相关，其他与宫颈癌发病有关的流行病学危险因素还包括经产、使用避孕药、吸烟[2]史、过早性生活、性传播疾病史、有多个性伴侣以及长期免疫力低下等。宫颈癌早期即Ⅰ～ⅡA期治疗原则以根治性手术为主，ⅡB期以后则采用以放射治疗为主的综合治疗，在我国，由于大多数患者防范意识薄弱，且早期临床表现也不典型，所以确诊时多已属于中晚期，丧失了根治性手术的机会，我国的宫颈癌患者病理类型主要以鳞状细胞癌为主，鳞状细胞癌对放射线敏感，加之女性阴道、宫颈为一天然腔道，并且对放射线耐受量高，适合行腔内后装治疗，通过后装治疗不仅可以减少膀胱、直肠受量，而且还可以提高宫颈的局部剂量，故而腔内后装治疗(ICRT)配合体外照射[3,4](EXRT)被认为是宫颈癌放疗的经典模式。而放疗对宫颈癌组织及盆腔临近正常组织器官都有辐射作用,其宫颈肿瘤致死剂量(TCD95)为[5]6000-7500cGy,超出小肠、直肠、膀胱、股骨头等剂量限制,宫颈癌放疗常见的副反应包括放射性肠炎、放射性膀胱炎、骨髓抑制、盆腔纤维化等，盆腔放疗的副反应限制了肿瘤放疗剂量的推高,从而使宫颈癌局部控制率大大降低。因此，选择能够增强宫颈癌患者放疗疗效并能减轻放射性损伤的药物显得尤为重要。近年研究表明放射性损伤的发生发展是一个由多种细胞因子和炎症介质相互作用的复杂生物分子过程。IL-6、白介素-1被认为是放射性损伤的可能预测因子，炎症性细胞因子基础水平高的患者容易[6-8]致放射性损伤，IL-6血清水平高的患者容易出现肿瘤的转移及复发。肿瘤免疫学研究证明，肿瘤的发生、发展与免疫功能紊乱关系密切，在抗肿瘤治疗中，免疫细胞发挥着重要的作用，T淋巴细胞亚群及NK细胞1 湖北中医药大学2015届硕士学位论文等细胞的抗肿瘤效应受到国内外学者的重视,同时发现，增加效应细胞的[9-15]数量或功能将进一步增强患者的抗肿瘤效应。对宫颈癌的研究有着悠久的历史，在古代文献中即有宫颈癌病因、病机、诊断、治疗法则、治疗方法的描述。中医药主要通过阻断宫颈癌的发生发展过程，减轻放、化疗不良反应以及促进宫颈癌患者的康复等在肿瘤[16]的治疗中发挥重要作用。复方斑蝥胶囊是临床常用的中成药，其主要成分为斑蝥、莪术、三棱、黄芪、人参、女贞子、山茱萸、刺五加、熊胆粉、半枝莲、甘草。方中斑蝥，攻毒蚀疮，逐瘀散结，为君药。三棱、莪术共为臣药，以加强君药活血化瘀功效。二者同入肝脾经，既能入血分以破血去瘀，又能走气分以行气消积，为中下焦气滞血瘀之要药，可用于治疗症瘕积聚等证。人参、黄苠、刺五加健脾补肾，补益气血。山茱萸、女贞子滋补肝肾，养阴生精。五药合用，祛邪而不伤正，并可防止瘀毒扩散。半枝莲、熊胆粉佐助君药攻毒蚀疮，共为佐药，能清热解毒，化瘀利尿。甘草调和诸药，为使药。[17]诸药合用，共奏破血消癓，攻毒蚀疮之功。现代药理学研究证实，复方斑蝥胶囊具有明显的辅助抗肿瘤作用，可通过增强机体免疫力和直接杀伤肿瘤细胞而发挥其抗癌作用，复方斑蝥胶囊拥有阻断癌细胞分裂周期M期，促进肿瘤细胞凋亡，破坏癌细胞、细胞骨架和超微结构，抑制肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞的呼吸抑制率以及溶酶体酶的活性；同时，它具有刺激骨髓增生、骨髓细胞DNA的合成，从[17,18]而具有升高白细胞的功效；近年来，有多项研究发现复方斑蝥胶囊在[18-23]鼻咽癌、肺癌、食管癌、喉癌等放疗中起到增效作用，是一种有效的中药放疗增敏药物。但是目前，有关复方斑蝥胶囊可否用于提高宫颈癌放疗疗效，降低宫颈癌放疗不良反应则未见报道,因此，本研究通过收集行调强适形放射治疗及腔内后装治疗中晚期宫颈癌的临床资料，以单纯调强适形放射治疗及腔内后装治疗为对照，观察了复方斑蝥胶囊联合调强适形放射治疗及腔内后装治疗宫颈癌的近期疗效及急性放疗不良反应，以明确能否提高宫颈癌放疗疗效及降低不良反应，从而寻求治疗中晚期宫颈癌安2 复方斑蝥胶囊联合放疗治疗宫颈癌的临床观察全、疗效肯定的治疗方法，以便为临床应用提供更多的理论依据。3 湖北中医药大学2015届硕士学位论文正文1资料与方法1.1病例来源所有病例均来源于2012年3月至2014年9月十堰市人民医院肿瘤中心收治的宫颈癌患者。1.2患者入选标准①有明确的病理学诊断依据。②Karnofsky(KPS)评分≥60分。③根据国际妇产联盟进行分期（FederationofGynecologyandObstetrics，FIGO2010）为ⅡB-ⅢB期。9④外周血常规提示血红蛋白（Hb）≥90g/L，血小板（PLT）≥70×10/L，9白细胞（WBC）≥3.5×10/L。⑤入组患者均为首次治疗，之前未接受过抗肿瘤治疗。⑥自愿参与试验者。⑦患者知情，愿意接受放疗及中药治疗。⑧年龄32-75岁。⑨需有两名资深的妇科肿瘤医生进行妇检以确定分期。⑩患者拒绝行同期放化疗。ⅡB-ⅢB期宫颈癌诊断标准依据按国际妇产联盟（FIGO2010）分期原则，具体如下：分期具体描述ⅡB期肿瘤侵犯宫旁组织ⅢA期肿瘤侵犯阴道下1/3，但未达盆壁。ⅢB期肿瘤浸润达骨盆壁和或引起肾积水或肾脏无功能。1.3排除标准①患者病情急剧恶化者;4 复方斑蝥胶囊联合放疗治疗宫颈癌的临床观察②不能耐受放疗的副反应或出现严重的其他脏器疾病或放弃继续治疗者;③出现严重药物不良反应者;④治疗中断超过1个月的患者;⑤合并有严重的心、肝、肾、脑等脏器功能损害;1.4入组患者一般资料（1）治疗组资料：最小年龄32岁，最大年龄75岁，中位年龄44岁；鳞癌29例，非鳞癌6例；ⅡB期12例，Ⅲ期23例。（2）对照组资料：最小年龄35岁，最大年龄74岁，中位年龄47岁；鳞癌31例，非鳞癌4例；ⅡB期11例，Ⅲ期24例。两组资料的年龄为计量资料，经检验符合正态分布及方差齐性，其差异性比较经t检验，两组资料年龄均数差异无统计学意义。两组资料的构成比（病理资料、临床分期）为计数资料，其差异性比较经卡方检验，见表1，由表1看出，两组资料基本一致，具有可比性。表1两组患者一般资料比较统计量临床资料治疗组对照组P值t值或χ2年龄(y)44.46(32-75)47.31(35-74)-1.9120.06病理类型(n)鳞癌29310.4670.495非鳞癌64临床分期IIB12110.0650.799III23241.5研究方法1.5.1随机分组将符合诊断标准、入选标准的70例患者，按照入院的先后顺序编号，根据随机数字表法抽取35例作为治疗组，35例作为对照组。对照组采用调强适形放射治疗（IMRT）及腔内后装治疗，治疗组在对照组治疗基础上加用复方斑蝥胶囊治疗。5 湖北中医药大学2015届硕士学位论文1.5.2治疗方法根据研究设计，本研究属于随机对照单盲试验,符合诊断标准、入选标准的患者即可纳入本研究。1.5.2.1调强适形放射治疗两组患者均真空体模固定体位,64排螺旋增强CT定位,5mm层厚；图像经传输进入美国瓦里安E-clipse计划系统,由放疗医师勾画靶区,与盆腔增强MRI图像融合,大体肿瘤区（GTVnd）为增强CT或者增强MRI显示的盆腔阳性淋巴结（短径大于1cm或多个成簇的淋巴结或融合的淋巴结），临床靶区(CTV)包括大体肿瘤区和盆腔淋巴引流区,即髂血管旁、骶前、宫旁、闭孔的淋巴结引流区域,若影像学示无腹主动脉旁淋巴结转移，则上界到髂总动脉汇合到腹主动脉的层面,下界到闭孔下缘,若有可疑髂总或腹主动脉淋巴结转移者，需包含腹主动脉旁淋巴结区域,即上界至阳性淋巴结上2cm。计划靶区(PTV1、PTV2)分别在GTVnd、CTV的前后方向外放10mm,头脚、左右方向外放8mm,以PTV2几何中心为射野中心，GTVnd给予处方剂量60Gy,2.4Gy/次,每周5次,CTV给予处方剂量45-50Gy，1.8-2.0Gy/次，每周5次，肿瘤组织α/β值取10Gy。危及器官（OAR）的勾画：在定位CT图像上逐层勾画小肠、膀胱、直肠、股骨头。尽量保护膀胱、直肠、小肠、股骨头，计划膀胱剂量V50<30%,股骨头剂量V50<5%-10%,直肠受照射剂量V50<30%,V40<35%,小肠受照剂量Dmax<54GY。使用E-clipse治疗计划系统进行计算、优化，调强适形放疗实施通过美国GE公司Varian-600C/D加速器完成。放疗期间每日进行阴道擦洗及保留灌肠。1.5.2.2后装治疗192本研究腔内后装治疗采用高剂量率后装治疗机，放射源为铱。在盆腔外照射3周～4周时进行，共5次，每周1次，每次6Gy，腔内后装治疗当日不进行外照射，宫腔与阴道治疗分别进行，使参考A点总剂量达到85-95Gy,根据肿瘤分期早晚及肿瘤大小调整具体放疗剂量，需注意施源器在宫内的正确放置。1.5.2.3复方斑蝥胶囊6 复方斑蝥胶囊联合放疗治疗宫颈癌的临床观察治疗组另自放疗之日起口服复方斑蝥胶囊（贵州益佰制药厂生产，国药准字Z52020238）,每天2次,每次0.75g，共口服8周。1.5.3观察方法两组患者分别在治疗前及治疗结束后1周比较两组间及组内KPS评分，治疗期间按照中医肿瘤症状分级量化标准进行症状分级，以评价两种治疗方法对患者生存质量的影响；所有入组患者放疗前、放疗结束后1月、3月行妇检、彩超、盆腔MRI评定肿瘤近期疗效；治疗结束后行血常规评价血液学不良反应，根据患者大小便及腹部症状等评价急性放射性肠炎和放射性膀胱炎的分级；1.6疗效评价、KPS评分标准及急性放射损伤分级标准1.6.1近期疗效判定标准：近期疗效按照实体瘤疗效评定标准（RECIST），分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。临床有效为CR+PR，无效为SD+PD，有效率为（CR＋PR）/总例数×100%。实体瘤疗效评价标准（RECIST）疗效缩写标准客观病灶OF靶病变（单径测量，多病灶用LD表示累计病灶大小。每个器官最多计5个病灶，多个器官最多计10个病灶）完全缓解CR所有靶病变完全消失，时间持续≥4周部分缓解PR靶病变缩小≥30%，时间持续≥4周进展PD靶病变增大≥20%，或出现新的病变稳定SD非PR或PD1.6.2KPS评分标准Karnofsky评分(KPS，百分法)评分具体描述100正常，无症状和体征，无疾病证据90能正常活动，有轻微症状和体征7 湖北中医药大学2015届硕士学位论文80勉强可进行正常活动，有一些症状或体征70生活可自理，但不能维持正常生活或工作60生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助，不能从事正常工作50需要一定帮助和护理，以及给与药物治疗40生活不能自理，需要特别照顾和治疗30生活严重不能自理，有住院指征，尚不到病重20病重，完全失去自理能力，需要住院和积极的支持治疗10重危，临近死亡0死亡1.6.3急性放射性肠炎、放射性膀胱炎及血液学不良反应分级标准A.急性放射性肠炎RTOG分级标准：分级具体描述0级无变化1级排便次数增多或排便习惯改变，无需用药/直肠不适，无需镇痛治疗腹泻，需用抗副交感神经药/粘液分泌增多，无需卫生垫/直肠或腹部疼痛，2级需镇痛药腹泻，需肠胃外支持/重度粘液或血性分泌物增多，需卫生垫/腹部膨胀（平3级片示肠管胀气）急性或亚急性肠梗阻；瘘或穿孔，胃肠道出血需输血；腹痛或里急后重需4级置管减压，或肠扭转B急性放射性膀胱炎RTOG分级标准：分级具体描述0级无变化1级排尿频率或夜尿为疗前的2倍/排尿困难、尿急，无需用药排尿困难或夜尿少于每小时1次，排尿困难、尿急，膀胱痉挛，需局部用麻2级醉剂。8 复方斑蝥胶囊联合放疗治疗宫颈癌的临床观察3级尿频伴尿急和夜尿，每小时1次或更频/排尿困难，盆腔痛或膀胱痉挛，需定时、频繁地予以麻醉剂/肉眼血尿伴或不伴血块。4级血尿需输血/急性膀胱梗阻，非继发于血块、溃疡或坏死。C.急性血液学不良反应RTOG分级标准分级（度）血液学指标0ⅠⅡⅢⅣ血红蛋白（g/L）>11095-11075-<9552-<75<52白细胞（×109/L）≥4.03.0-<4.02.0-<3.01.0-<2.0<1.0粒细胞（×109/L）≥1.91.5-<1.91.0-<1.50.5-<1<0.5或败血症血小板（×109/L）≥10075-<10050-<7525-<50<25或自发性出血1.6.4免疫学指标所有患者于治疗前、治疗结束后1周清晨空腹抽静脉血2mL，采用+++++流式细胞仪进行T淋巴细胞亚群（CD3、CD3CD4、CD3CD8）及NK-+细胞亚群（CD3CD56）的检测，采用ELISA双克隆抗体夹心法检测IL-6水平。1.6.5症状改善症状改善评价参照(肿瘤症状分级量化表），观察神疲乏力、失眠、头晕目眩、腰膝酸软、盗汗、恶心呕吐等症状，按无、轻、中、重分为4级。肿瘤症状分级量化表症状轻中重神疲乏力精神不振，不耐劳力，精神疲乏，勉强坚持精神极度疲乏，四肢但可坚持日常轻体力日常轻体力活动无力，不能坚持日常活动活动膝酸微觉膝软无力膝软不任重物膝软无力，不欲行走腰软晨起腰酸捶打可止持续腰酸，劳则加重腰酸如折，休息不止失眠睡而不稳，晨醒过早每日睡眠不足4小时彻夜难眠盗汗微出汗汗出粘腻大汗淋漓9 湖北中医药大学2015届硕士学位论文头晕目眩头晕眼花，时发时止头晕，行走不稳眩晕欲扑，视物旋转1.7统计学处理统计学处理采用SPSS17.0软件进行。等级资料比较采用秩和检验，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±S）表示，组间计数资料进行卡方检验，组内资料进行配对t检验。2结果与分析2.1治疗前后KPS评分比较两组治疗前KPS评分无差异（P＞0.05），而治疗后治疗组KPS评分明显高于对照组（P＜0.05）。治疗组治疗后KPS评分较治疗前明显升高（P＜0.05），而对照组治疗后KPS评分较治疗前无明显变化（P>0.05），见表2。表2治疗前后KPS评分比较治疗组对照组Karnofsky评分治疗前治疗后治疗前治疗后评分范围60-9060-9060-9060-90中位值80908080秩均值35.2436.54*#35.4135.23注：组内比较，*P＜0.05，组间比较，#P＜0.052.2近期疗效比较70例患者在治疗结束后1月、3月行妇检、腹盆腔彩超、盆腔MRI检查以评价近期疗效，结果显示，治疗组有效率明显高于对照组（P＜0.05），见表3。表3两组患者近期疗效比较(例,%)组别CRPRSDPDRR（CR+PR）χ2P值治疗组3212094.28%3.8830.049对照组2519074.29%2.3不良反应比较治疗组与对照组在治疗完成时急性放射性肠炎、放射性膀胱炎、血液学不良反应分级比较均有统计学意义（P＜0.05），治疗组急性放射性肠炎、放射性膀胱炎、血液学不良反应程度均明显低于对照组，见表4。10 复方斑蝥胶囊联合放疗治疗宫颈癌的临床观察表4治疗后不良反应比较(例)治疗组对照组不良反应Z值P值0ⅠⅡⅢⅣ0ⅠⅡⅢⅣ放射性肠炎15182003141800-4.5230.000放射性膀胱炎2942001912310-2.4770.013血红蛋白2582004181030-5.0860.000白细胞12139100101690-4.3680.000粒细胞20141002161511-5.3510.000血小板2591001618100-2.0870.0372.4免疫功能指标比较两组患者治疗前各免疫指标比较均无差异（P＞0.05），治疗组治疗后+++++-+CD3、CD3CD4、CD3CD8和CD3CD56明显高于对照组，IL-6明显低于对照组治疗后水平，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗组治疗后+++-++++CD3、CD3CD4、CD3CD56和IL-6水平升高，且CD3、CD3CD4和IL-6++水平与治疗前比较有统计学差异（P＜0.05），CD3CD8较治疗前略有上+++++-+升，对照组CD3、CD3CD4、CD3CD8和CD3CD56均较治疗前有所+++下降，且CD3、CD3CD8水平较治疗前有统计学差异（P＜0.05），IL-6水平较治疗前升高（P＜0.05），见表5、表6、图1（一例患者T淋巴细胞占+有核细胞总数的比例流式图，以CD3淋巴细胞亚群设门，分别得出++++CD3CD4和CD3CD8淋巴细胞亚群比例）表5外周血T淋巴细胞亚群表达率分析(%，±s)治疗组对照组免疫指标治疗前治疗后治疗前治疗后CD3+60.78±10.3266.15±12.93*#59.65±10.6854.68±9.06*CD3+CD4+38.12±9.4842.59±10.78*#38.15±10.1437.97±10.05CD3+CD8+23.79±11.1425.58±11.56#23.75±11.6923.18±11.46*注：组内比较，*P＜0.05，组间比较，#P＜0.0511 湖北中医药大学2015届硕士学位论文表6外周血CD56+NK细胞表达率、IL-6水平比较(±s)治疗组对照组免疫指标治疗前治疗后治疗前治疗后CD56+(%)18.12±8.6919.65±9.62#18.08±8.5717.71±10.73IL-6(ng/L)79.18±7.07125.19±20.27*#79.29±8.16163.38±23.15*注：组内比较，*P＜0.05，组间比较，#P＜0.05图112 复方斑蝥胶囊联合放疗治疗宫颈癌的临床观察2.5症状改善比较复方斑蝥胶囊联合调强适形放射治疗及腔内后装治疗宫颈癌组出现盗汗、恶心呕吐、神疲乏力、食欲减退、失眠、头晕目眩、腰膝酸软症状均较单纯调强适形放射治疗及腔内后装治疗组程度轻，(P<0.05)，证明复方斑蝥胶囊联合调强适形放射治疗及腔内后装治疗宫颈癌症状改善优于单纯调强放射治疗及腔内后装治疗组，能提高患者生活质量。表6两组患者治疗后症状比较程度症状组别Z值P值无轻中重治疗组12860盗汗-2.4670.013对照组020141治疗组71990恶心呕吐-3.5190.000对照组212201治疗组120104神疲乏力-2.1480.016对照组010196治疗组216134食欲减退-1.9890.047对照组09196治疗组614132失眠-3.6700.000对照组15209治疗组42452头晕目眩-3.3450.001对照组113156治疗组217151腰膝酸软-2.5340.011对照组01020513 湖北中医药大学2015届硕士学位论文讨论中医历史悠久，具有其独特的哲学基础，衍生出其独有的天人一体观、阴阳五行、辨证论治等基础理论。中医认为“阴平阳秘,精神乃治”,强调通[24]过调节机体整体和（或）局部的阴阳平衡来达到其治疗目的。另外，中医认为“邪之所凑,其气必虚”，所以在治疗疾病的时候强调祛邪与扶正兼顾。基于此现代研究证实，中医在调节脏器功能、减轻放化疗的不良反应和提高生活质量方面具有优势，对部分肿瘤的生长有一定的抑制作用。宫颈癌在中医学里属“症瘕、带下病、阴疮、漏症”之范畴，中晚期宫颈癌在传统医学中也有记载，《千金方》曰：“妇人崩中漏下，赤白青黑，腐臭不可近”，这是对晚期宫颈癌合并感染坏死相关症候的描述。元代朱丹溪则记载“糟粕出前窍，溲尿出后窍”，是对宫颈癌直肠膀胱瘘的形象描述。对其病因也有的不同的记载，如《景岳全书》：“盖积者，积垒之谓，由渐而成者也”，说明血瘀痰湿内结胞宫是病因之一；《诸病源候论》记载：“崩中之病，是损伤冲任之脉，五脏皆虚者，故五色随崩聚下。”说明冲任失约、气血瘀滞、脏腑虚损也是其可能的病因；《医宗必读.积聚》记载“积之成也，正气不足，而后邪气踞之。”认为本病与外邪入侵、瘀毒结聚有关。一般认为是因脏腑气血失调、湿毒内侵、蕴积于下，损伤冲任二脉而发病。本病正虚为本，邪实为标，多认为本病由脾湿、肝郁、肾虚，脏腑功能亏损，致冲任失调，督带失约而成。正如《内经》中所说：“任脉为病，女子带下瘕聚”;“盖冲任失调，督脉失司，带脉不固，因而带下”。因冲任之脉系於肝肾，冲为血海，脾为气血生化之源，所以肝郁气滞，或肾虚不固，或脾虚湿盛，皆可导致本病的发生，即是说本病与肝、脾、肾三脏密切相关。临证治疗时，应明辨虚实，分清脏腑，或疏肝理气，或健脾祛湿，或补肾固涩。综上所述，本病的根本病机是正气虚损，邪毒内结，治疗上始终要以扶正固本，解毒祛邪为基本原则，再依据其临床表现、脉象、舌象的不同，14 复方斑蝥胶囊联合放疗治疗宫颈癌的临床观察[25]结合四诊八纲、脏腑辨证而分型辨证论治。西医中的放射治疗用于临床诊疗疾病已历经了一个多世纪的发展。近十余年来，随着循证医学、放射物理学、临床肿瘤学及医学影像学等相关学科的发展，调强适形放射治疗作为当前最新放疗技术，可以使射野内每一点的输出剂量率均能按要求进行调整，并且使放射线剂量分布在三维方向上与靶区形状一致，可进一步提高肿瘤组织的照射剂量，控制肿瘤周围[5,重要危及器官的受量，避免或减少放射损伤的发生，改善患者生活质量26]。放射治疗所用的射线为一种热性杀伤剂,相当于中医的热邪入侵。宫颈癌的发生本就有脏腑气血亏虚，阴阳失衡，加之放射线燥热之邪入侵,化火灼津,热邪蕴结成毒,阻滞气机,瘀血内郁,脉络不通，导致放射性膀胱炎、放射性直肠炎，放疗日久,燥热之邪耗气伤津,再加之脾胃失调,气血生化不足,泛起神疲乏力、少气懒言、心悸气短、面色无华等气阴两虚的症候表现。治疗多将提高免疫力与抗肿瘤相结合，从匡扶正气着眼，使机体[5,阴阳达到新的平衡，多种治疗方法结合以祛除病邪，抑制肿瘤的生长26-28]。复方斑蝥胶囊是纯中药胶囊制剂，药物组合上，攻补兼施、祛邪扶正兼顾，局部整体并重，如斑蝥、三棱、莪术等攻毒蚀疮，逐瘀散结，活血化瘀；人参、黄苠、刺五加、山茱萸、女贞子健脾补肾，补益气血，滋补肝肾，养阴生精。现代临床研究和实验研究证实复方斑蝥胶囊具有增强免[29-33]疫力和抗肿瘤作用,还能增强网状内皮细胞功能。党云洁、王晓华、[34-37]张苗苗、王娜等证实斑蝥素能够显著抑制宫颈癌细胞株Hela、SiHa的增殖和对小鼠S180肉瘤细胞有抑制作用，抑制作用呈剂量依赖性，随着药物剂量增加，癌细胞存活率降低，抑制作用增强。此外，斑蝥素能调节G2/M期肿瘤细胞的比例，使G2/M期肿瘤细胞比例增加，促进肿瘤细胞凋亡，还能促进造血干细胞的增殖，加速骨髓成熟或释放，减少骨髓抑制；其主要成分中的半枝莲、莪术等可通过干扰肿瘤细胞有丝分裂，阻断细胞周期等产生抗肿瘤作用，半枝莲还具有解热、抑菌、抗病毒、免疫调节等15 湖北中医药大学2015届硕士学位论文[17]作用。人参中的人参皂苷、人参多糖能增强巨噬细胞、NK细胞、LAK细胞活性，还能够抑制肿瘤细胞增殖、侵袭转移和抑制肿瘤血管生成，诱导产生干扰素，白介素，肿瘤坏死因子，黄芪中的黄芪多糖在体内能使血液有核细胞数量增加，使巨噬细胞吞噬百分率及吞噬指数显著上升，并且可以刺激T和B淋巴细胞增殖，从而提高免疫功能，达到抑制并杀死肿瘤细胞的作用。研究发现黄芪多糖可激活CTL细胞的功能，扩增CTL细胞,使肿瘤腹水减少，达到明显杀伤肿瘤细胞的目的。黄芪含有硒微量元素，癌细胞的氧化磷酸化作用能被硒抑制，并且还能刺激免疫球蛋白及抗体的产生，增强和激活超氧化物歧化酶的活性；黄芪总黄酮通过降解细胞脂质过氧化物生成，阻断自由基的链式反应，从而在生化反应环节发挥防癌、抗癌的作用等。黄芪多糖对小鼠多种缺氧模型均具有显著的耐受能力，并且提高白细胞吞噬能力，有利于组织的修复和感染的消退。还具有明显的抗疲劳[35]作用，可明显减少全身性耗氧以及增加组织耐缺氧能力，从而可以促使直肠及膀胱原纤维细胞增长，加速了溃疡面愈合。据放射生物学的研究，放疗敏感性与以下因素相关：亚致死性损伤和潜在致死损伤与修复、细胞周期再分布、细胞再增殖与再氧合。放疗对处于G2/M期的肿瘤细胞敏感。复方斑蝥胶囊除了本身具有抗肿瘤和增强免疫力作用外，可能具有放疗增敏作用：斑蝥素能调节G2/M期肿瘤细胞的比例，使G2/M期肿瘤细胞比例增加。活血化瘀的作用使血液循环得以改善,破坏肿瘤组织内部和周围纤维蛋白的聚集,增加瘤床和瘤体的血流量,提高氧分压,从而提高瘤体的氧效应,改善并增强了乏氧细胞放射敏感性。综上，复方斑蝥胶囊还可能通过放疗增敏对中晚期宫颈癌患者治疗产生作用。192本研究中，我们将复方斑蝥胶囊联合调强适形放射治疗及Ir腔内后装用于宫颈癌的临床治疗，结果显示，联用复方斑蝥胶囊组治疗后患者在近期疗效上有明显优势，治疗组与对照组近期有效率分别为94.28.%、[38]74.29%（P<0.05），樊辉等研究报道同步放化疗治疗Ⅱ-Ⅲ期宫颈癌治疗16 复方斑蝥胶囊联合放疗治疗宫颈癌的临床观察[39]结束3月时有效率为94.6%，谢莺报道髂内动脉灌注化疗联合放疗治疗局部晚期宫颈癌近期有效率为78.9%。本文复方斑蝥胶囊联合调强适形放射治疗及腔内后装治疗组近期有效率与樊辉报道相近，但高于谢莺报道髂内灌注化疗联合放疗组，是否有统计学意义需进一步研究，宫颈癌的疗效与是否合并盆腔感染、贫血、病理类型、分期、淋巴结转移、输尿管梗阻等有关。因本研究纳入的宫颈癌分期为ⅡB-Ⅲ期的患者，没有分开分析研究比较各个期别、各个年龄段的疗效，更没有对贫血、盆腔感染、肾盂积水及淋巴结转移情况做进一步的描述。本研究中由于观察例数较少和观察时间较短，未对远期疗效做进一步的研究，相信随着观察时间的延长，复方斑蝥胶囊在提高宫颈癌放疗远期疗效上（五年生存率及总生存期）的优势将会逐步显现。并且需设计更严格的随机对照，进一步扩大样本量。对于宫颈癌放疗所致的急性放射性胃肠道反应、放射性膀胱炎、血液学不良反应，临床研究发现轻度的恶心、呕吐、食欲减退经对症治疗可恢复，但对于中、重度的患者会严重影响生活质量，使营养得不到保证，减缓了组织的修复能力，部分患者甚至出现治疗中断、拒绝治疗等，严重影[40]响了治疗效果。丁小凡等将合并放射性肠炎的235例宫颈癌患者分为两组，对照组72例，中药组163例，采用清热补益中药治疗，发现其能减轻放射性肠炎。临床观察发现，对于轻、中度放射性直肠炎可采用黄连素、强的松、庆大霉素灌肠，必要时配合抗炎、止血及补充维生素等静脉输液处理等，但重度患者必须行结肠造瘘术。对于轻度放射性膀胱炎治疗主要为局部膀胱灌注，但重度放射性膀胱炎缺乏特异性治疗，内科治疗疗效较差，部分患者甚至需要膀胱造瘘也会导致患者生活质量的下降。对于急性血液学不良反应本文研究结果显示联合复方斑蝥胶囊组患者骨髓抑制率明显低于单纯放疗组。对于较轻的Ⅰ~Ⅱ度的骨髓抑制只要经过对症处理后，血象绝大多数均可回到正常水平，不耽误放疗的进行。而发生Ⅲ~Ⅳ度骨髓抑制的宫颈癌病例不仅针对白细胞、血小板低下而需要升白细胞、血小板治疗，针对重度及以上的贫血需要输血等治疗外，同时合并感染者需要行抗生素治疗，较为严重的病例则需要中断放疗的进程，放疗中断会17 湖北中医药大学2015届硕士学位论文导致疗效的下降。本研究无脱落病例，加入复方斑蝥胶囊后可使宫颈癌调强适形放射治疗配合腔内后装患者的治疗得到有序进行,保证了治疗的连续性。宫颈癌放射治疗常见的症侯包括盗汗、恶心呕吐、神疲乏力、食欲减退、失眠、头晕目眩、腰膝酸软等，通过本研究我们得出了复方斑蝥胶囊联合调强适形放射治疗及腔内后装治疗的患者症状明显改善；生活质量也有显著的改善，表现为KPS评分的升高，在保护患者免疫系统功能等方面，+++复方斑蝥胶囊亦显示出了较强的优势，表现为联用组CD3、CD3CD4、++-+CD3CD8和CD3CD56水平的提高及IL-6水平的抑制，这是因为IL-6是机[41]体急性应急反应中最早和最敏感的组织损伤标志物和介导物，其值的大小可间接反映机体的损伤状态，IL-6同时可以促进肿瘤的转移及浸润，高[42-44]IL-6血清水平与肿瘤的发展和恶性预后相关联。而T淋巴细胞亚群+++++-+（CD3、CD3CD4、CD3CD8）及NK细胞亚群（CD3CD56）均可反映宿主免疫调节功能的变化，其值升高则患者的免疫功能增强，反之则免[45]疫功能减弱。本研究观测结果显示，复方斑蝥胶囊确实能改善调强适形放射治疗及腔内后装治疗中晚期宫颈癌患者的免疫状态，提高患者的免疫功能，本研究也证实了能增强近期疗效，改善生活质量，减轻放疗不良反应,可作为宫颈癌放疗患者辅助抗癌治疗药物。18 复方斑蝥胶囊联合放疗治疗宫颈癌的临床观察结论（1）复方斑蝥胶囊联合调强适形放射治疗及腔内后装治疗与单纯调强适形放射治疗及后装治疗中晚期宫颈癌相比，联合复方斑蝥胶囊能提高近期疗效；（2）复方斑蝥胶囊联合调强适形放射治疗及腔内后装治疗较单纯放疗相+++++比能提高患者卡氏评分、提高了CD3、CD3CD4、CD3CD8和-+CD3CD56比例从而增强了免疫力；（3）复方斑蝥胶囊联合调强适形放射治疗及腔内后装治疗能降低急性放射性肠炎、放射性膀胱炎、血液学不良反应；（4）复方斑蝥胶囊联合调强适形放射治疗及腔内后装治疗较单纯放疗相比能改善盗汗、恶心呕吐、神疲乏力、食欲减退、失眠、头晕目眩、腰膝酸软症状。19 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湖北中医药大学2015届硕士学位论文文献综述中医中药在子宫颈癌防治中的研究进展邰云燕综述陈萍审校子宫颈癌是全球妇女第二大恶性肿瘤，其主要因感染高危型（如HPV16、18、45、58等型）人类乳头瘤病毒（humanpapillomavirus,HPV）导致子宫颈上皮内瘤变，经过10-15年逐步发展为宫颈恶性肿瘤。国内流行病学统计发现99%宫颈癌患者HPV阳性，另外其病因还与多个性伴侣、性传播疾病等有关，我国中医对此早有研究，云：情志不畅、多产或饮食失衡导致邪内袭胞宫，客于胞门，湿毒内积，气血瘀滞而成。说明是由于人体正气内虚，机体免疫力低下，才使外邪长驱直入，客于体内，变生病疾。本文综述了宫颈癌的形成过程及中医中药在预防和治疗宫颈癌中的作[1]用。1中医中药在预防宫颈癌形成中的作用HPV是一类微小、无包膜的环状双链DNA病毒，在自然界中以裸核休眠状态存在，在寒冷的状态下也能存活。HPVDNA病毒具有明显的宿主和组织特异性，目前已知人类是唯一病毒宿主，人类感染后出现皮肤及粘膜异常增生。HPV基因区分E区、L区和非编码区或上游调控区，其[2]中E区编码中E6、E7特异存在于宫颈癌细胞中。被称为致癌基因。HPV病毒适合在温暖潮湿的环境生长，性接触是其主要感染途径其它方式皮肤粘膜等接触传染不能排除。70年代末ZueHausen首先提出HPV与宫颈癌发病可能有关的假说，1995年国际癌症协会专题讨论会上确定HPV感染是宫颈癌发生的必要条件。20世纪80年代2008年诺贝尔奖获得者德国科学家哈拉尔德楚乐豪森确定HPV是宫颈癌发生因素，宫颈癌疫苗随之得到开发。在宫颈癌的发生中，HPV感染是必要条件，其他与有阴茎癌或前列腺癌或其性伴侣曾患子宫颈癌的高危男子性接触、免疫力低下、多产合并24 复方斑蝥胶囊联合放疗治疗宫颈癌的临床观察其他性传播疾病等均为其病因。大部分HPV感染期较短，病毒进行其正常完整的繁殖周期，60%以上机体一般在8-10个月左右能依靠自身免疫机制HPV病毒逐渐自行消失，连续监检测2～3年，约90%妇女的HPV感染会清除。当基因发生突变或宿主的防御机制发生缺陷时，HPV繁殖停止在复制周期的某一时相，病毒不能自行清除，HPV持续感染，此时HPVDNA以单或多拷贝方式整合到宿主细胞的DNA片段上，使得E2基因失活，导致E6、E7癌蛋白基因产生，进一步发展为宫颈上皮内瘤变或[3]（和）宫颈癌。中医中带下病相关描述与西医中宫颈病变属同一范畴，只是中医无HPV感染及宫颈癌的概念及名词，本病的发生是由于“毒邪侵淫，结聚于胞门”。目前在宫颈病变治疗领域中，人们已经认识到积极应用中医药未病先防、已病防变的思想的重要性。通过大量的临床资料显示，中医药治[4]疗能预防HPV感染所致的宫颈病变。姚冬梅应用含砷中药复方“二黄散”治疗宫颈HPV感染合并轻度宫颈上皮瘤病变或中度宫颈上皮瘤病变的患[5]者，治疗组和空白对照组HPV转阴率分别为47.9%、5.9%。徐如意等应用中药汤剂联合鱼腥草治疗81例HPV阳性宫颈炎的患者，联合治疗组[6]能改善宫颈炎相关症状，并且有62.86%HPV转阴率。耿晓星等应用青黛此类草合剂治疗宫颈HPV感染合并轻度宫颈上皮瘤变或中度宫颈上皮[7]瘤变的患者，HPV转阴率为分别76.5%、5.9%。彭丽霞等使用复方沙棘籽油栓对100例HPV感染者进行治疗研究发现，6个月后HPV感染患者有85.33%转阴，由此得出复方沙棘籽油栓能促进HPV转阴。中医强调通过调节机体整体和（或）局部的阴阳平衡来达到其治疗目的。中医药主要通过内治法和外治法调补脏腑、调理气血、温经散来、利湿除痰、调理冲任督带、调理胞宫等途径，改善病毒感染所致病理状态和机体免疫状态，达到抗病毒、清除病毒和增强机体免疫力的功效。许多研[8]究证实中药有抗病毒作用，目前临床常用的有成药、针剂。张志远等研究证实，对于无症状艾滋病感染患者，应用中药以调节免疫力、抗病毒，[9]并且具有副反应少优点。江勤等对黄蜀葵花总黄酮的研究发现对单纯疱25 湖北中医药大学2015届硕士学位论文疹病毒1型和2型均有一定的抑制作用，能起体外抗病毒作用。周艳萌等[10]以土贝母皂苷作用于人肝癌细胞，观察发现不同浓度土贝母皂苷组对细胞表面及培养液中表面抗原，E抗原和HBV-DNA均有抑制作用。刘晓玲[11]等报道，对于常见的柯萨奇B3病毒引起的病毒性心肌炎，苦参系列生[12]物碱具有体外抑制柯萨奇B3病毒作用。Ko等报道穿心莲提取物具有抑制甲型流感病毒H1N1株作用。对于中医药治疗HPV感染所致的宫颈癌，目前有下列研究。⑴降低HPV病毒负荷量：宫颈感染HPV部分自然消退或被抑制，因此认为HPV的持续感染及致病过程可能还有其他因素参与。也有报道发[13]现其中的重要因素可能为HPV负荷量，其与宫颈病变程度呈正相关。[14]姜星等对269个宫颈病变患者活检，发现宫颈癌前病变患者的HPV-DNA含量明显高于宫颈炎患者，高病毒负荷量促进了宫颈病变发生[15][16-17]发展。Sun等报道，随着HPV负荷量增加，宫颈病变程度加重。近年来对于宫颈病变的研究中，HPV病毒负荷量研究受到关注，有报道[18-20][21]认为宫颈癌的阳性预测与HPV的病毒负荷量呈正相关。孔徐萍等发现扶正解毒方能有效治疗HPV感染的慢性宫颈炎，HPV病毒负荷量能[22]被降低，HPV-DNA复制减少，也能促进宫颈糜烂面的愈合。程艳香等应用含砷复方中药二黄散治疗高危型HPV病毒的慢性宫颈炎，HPV病毒[23]负荷量明显下降。楼姣英等研究清毒栓能有效改善宫颈HPV感染患者的临床症状。⑵改善宫颈局部免疫微环境：免疫低下高危型HPV感染患者，若出现皮肤粘膜破溃时，HPV潜伏于基底角化细胞间，在表皮细胞层复制，病毒颗粒大量合成产生，削弱了机体免疫功能，HPV持续感染以致宫颈癌疾病发生。统计发现HPV感染者易合并其他病毒感染，患有恶性淋巴瘤等免疫异常疾病的患者HPV发病率明显高于正常人，且治愈的可能性[24]小。有报道宫颈损害程度与一种HPV-16的中和性抗体相关，高滴度的抗HPV-16E7抗体能在清除HPV-16感染的妇女血清中检测到，而该抗体[25]在持续性感染的患者多呈阴性。有研究表明宫颈病变患者免疫球蛋白26 复方斑蝥胶囊联合放疗治疗宫颈癌的临床观察[26]G、A和分泌性免疫球蛋白A含量低。王智宇等研究发现，宫颈癌患者的细胞免疫功能较正常人低下，术后患者有脉管癌栓或淋巴结转移的细胞免疫功能则更低。综上所述，HPV感染患者的预后与宿主自身的免疫状[27]态有明显相关性，免疫力低下的患者易转化为持续感染。陈瑜等研究表明人子宫颈癌异常表达程序性死亡配体-1与肿瘤内浸润的淋巴细胞凋亡+[28]及CD8T细胞数量减少有关。程艳香等发现HPV阳性患者宫颈表面“外用中药“二黄散”后HPV滴度明显下降，肿瘤坏死因子和血清干扰素水平上升，而白介素4和10水平下降，其作用机制可能是二黄散促进了[29]Th2类向Th1类细胞因子转化，使细胞免疫功能增强。曹颖等在临床研究中发现中药清毒栓可能上调干扰素水平从而起到抗病毒的作用，中药清毒栓、单体榄香烯可能是通过调节抗原呈递通路相关基因及分子蛋白表达，从而抗宫颈癌、抗HPV病毒。中药在HPV感染性宫颈疾病的预防和治疗中均具有不可替代的作用，通过不同种类的中药单体或者成药的作用可产生多靶点生物效应，这种药理作用对HPV感染所致宫颈疾病的优势尤为突出。研究发现高病毒[30]负荷量增加了HPV感染所致宫颈恶性肿瘤发生概率，反之，若中药能减少病毒的负荷量就有可能降低宫颈恶性肿瘤的转化，从而从理论上抑制HPV感染相关宫颈疾病的发生，但目前中药对宫颈癌的防治还处于研究发展中。《黄帝内经》云“正气存内，邪不可干”，应用扶正祛邪的中医药论治思路为宫颈癌的诊疗提供了理论上的参考，贯穿于宫颈癌防治始末。选择合适的药物以及该药物的恰当用法对该疾病的诊疗也具有十分重要的意义。中药成分多样，每种成分之间的药理作用也各不相同，它们彼此的作用可能相互协同，也可能相互抑制，甚至还可能根据机体所处状态的不同，做出相关调节性的改变及影响。已研究发现中药外用可以直接作用疾病局部病灶，可改善宫颈局部的免疫微环境，能明显延缓疾病的进展，甚至达到治愈的可能，其相关用药研究值得深入探讨。中药还有多种用法，我们应根据患者以及病情的实际情况内服或外用治疗，通过增强细胞及体液免疫功能进而帮助清除感染的HPV病毒。目前西医在HPV感染治疗上27 湖北中医药大学2015届硕士学位论文尚无十分有效的病毒特异性治疗手段，中医药在抗HPV感染方面的研究及应用还处于探索阶段，对HPV感染宫颈癌的防治均有长远意义，前景广阔。2中医中药在宫颈癌治疗中的作用疗效肯定的西医手术和放疗治疗宫颈癌尚不能被中医中药所代替，中医药可以与手术、放化疗等治疗结合，根据辩证施治原则选方用药，能减毒增效。宫颈癌手术前予以中药调理，可以改善患者的一般营养状况以及增加手术的切除率。以补气养血、滋补肝肾为主，可选用八珍汤、四君子汤等。宫颈癌术后中医药治疗应以调理脾胃、养阴生津、益气固表为主。可选用香砂六君子汤加减、玉屏风散加味、沙参麦冬汤加味等。化疗药物毒副反应较大，影响机体免疫功能。中医学认为，化疗使患者肝肾亏损，脾胃失调而致血象下降，中医症候表现为气血不足，脾胃不和，肝肾阴虚为主，方选六味地黄丸加减，保元汤加减、香砂六君子汤、旋复代赭汤加减、十全大补汤加减等。放疗后易伤阴耗气，治疗原则宜清热解毒、益气养阴为主。可选用竹叶石膏汤和清营汤加减等。手术及放化疗后或者不能进行上述治疗的患者治疗以祛邪扶正为主。扶正的常用药物有黄芪、人参、白术、当归、熟地、党参，枸杞、补骨脂、鹿角片、麦冬等，这些药物常能提高机体的免疫功能、调整机体内环境、抑制癌细胞生长，应贯穿于肿瘤的全程防治中。祛邪的常用药物有斑蝥、半枝莲、白花蛇舌草、穿山甲、土茯苓、白毛藤、鸦胆子、三棱、莪术等，这类药物往往有抗癌、抑癌消[31]灭肿瘤的作用。3中医中药在宫颈人乳头瘤病毒感染的无创治疗中的作用HPV感染是宫颈癌的最主要病因，其他与宫颈癌有关的流行病学危险因素还包括经产、过早性生活、生殖道感染（淋球菌，HSV2,衣原体），[32-33]艾滋病，免疫抑制治疗，吸烟，社会地位低。宫颈癌的发生是由量变到质变的过程。首先形成宫颈上皮内瘤变（CIN）。随着CIN的继续发展，则形成宫颈浸润癌。一般从CIN发展为浸润癌需10-15年。HPV感染与宫颈癌的关系，至少80%的女性一生中会感染HPV。在3年随访中绝大28 复方斑蝥胶囊联合放疗治疗宫颈癌的临床观察部分（90%）HPV感染会被自身的免疫系统清除，慢性感染患者占10%，[34]其中约1%的患者会发展成宫颈恶性肿瘤，特别是高危型的人乳头瘤病[35][36]毒的感染。Pista等对582个（177个CIN2，341个CIN3和64个宫颈癌）患者进行了研究，结果发现，感染HPV患者占97.9%。CIN2，CIN3和宫颈癌患者HPV感染比例分别为95.5%，99.4%和96.9%,最常见的HPV分型为16型和18型。HPV53和HPV73常合并其他高危型HPV的感染。⑴HPV感染的检测及治疗。高危型HPVDNA检测和HPV基因分型检测是HPV主要的两种检测。在2009年以前，DigeneHybridCapture2是唯一[37]的HPV检测方法。随后FDA又相继通过了Cervista和Cobas检测方法。[38]Arundhati等研究发现当DigeneHybridCapture2检测结果为可疑值时[39]（1-2.5）Cobas检测结果更为可靠，而且可以避免重复检测。Murpy等对7篇随机对照试验中年龄在20-69岁之间的妇女进行Meta分析发现：HPV相比传统细胞学检测更精确。在第一轮筛查中更多的CIN3及以上病变（RR=1.67CI1.27-2.19）被检出。而在第二轮筛查中更少的CIN3及子宫颈癌（RR=0.49CI0.37-0.66）被发现。值得提出的是CIN1和CIN2病变更能被HPV筛查检出，这些病变在年轻人群中是可以自然消退的，检出后容[40]易影响生活质量。因此筛选时间的选择有待进一步探讨。Dorien等对44938位妇女（29-56岁）进行随机对照试验发现：5年后再次筛查，试验组（第一、二次筛查都采用HPVDNA联合细胞学）比对照组（第一次筛查采用细胞学，第二次采用HPVDNA联合细胞学）检出较少的CINⅢ及以上病变（RR=0.73，p=0.023）。⑵HPV感染的治疗。HPV疫苗：针对HPV6，11，16，18，（Gardasil）[41]和针对HPV16/18（Cervarix）。Yoshikawa研究发现，实验组（509人）在0,2,6个月分别注射0.5ml四价HPV疫苗（Gardasil），对照组（512人）未注射疫苗。疫苗组与对照组平均随访时间分别为22.7和22.8个月，结果表明，病理证实与HPV6，11，16和18感染有关的CIN、VaIN、VIN、外生殖器疣或外阴/阴道/宫颈癌或HPV6，11，16和18感染率的发生在疫苗组及对照组分别是每100人年0.4和3.1。与对照组比较得出疫苗组相29 湖北中医药大学2015届硕士学位论文关生殖道疾病发生率或HPV6，11，16和18的感染率降低了87.6%（95%CI,59.2-97.6）。其中仅对相关生殖道疾病而言，疫苗组和对照组的发生率为0.0和0.6每人每年，由此得出疫苗预防子宫、阴道、外阴疾病的效果为100%（95%CI:-10.4-100%）。疫苗主要的不良反应是注射部位的疼痛和头痛。总的来说，大于90%的不良反应是轻到中度，患者均能耐受[42]并且不需要处理。Szarewski等对18644位年龄在15-25岁之间的健康妇女进行随机对照试验（1:1随机注射HPV16/18疫苗或甲肝疫苗），随访4年观察病毒学及组织病理学结果发现：无HPV16/18感染的妇女，疫苗对CIN1以上、CIN2以上的效力的分别是91.8%、94.6%。既往有HPV16/18感染的妇女疫苗对CIN1以上、CIN2以上的效力分别是67.2%、68.8%。HPV16/18疫苗在较短的时间内并不能改善感染HPV患者的预后，但是能否通过预防重复感染而改善远期预后还有待进一步研究。需重视的是HPV感染妇女在注射疫苗后，仍需要参加常规的宫颈癌筛查（包括细胞学及HPV检测）。另外，HPV16/18疫苗还具有交叉保护作用，并且能预防HPV31,33,45的感染。干扰素：近几年关于干扰素对宫颈HPV感染的[43]研究甚少。Daniela对10个患者（6个CIN2，4个CIN3）进行研究发现：10位患者中5人达到了良好治疗效果（阴道镜活检证实CIN2/3消退至CIN1或达到完全消退）。另外5位没有治疗效果（活检证实仍为CIN2/3）。分析失败的5位患者均有吸烟病史。其中人重组干扰素-α2b通过1ml注射器注射在病变部位，隔天1次，共18次至疗程结束，每次300[44]万UI。同样，Mardegan等对8名（5个CIN2，3个CIN3）的研究发现，治疗成功率和失败率分别为62.5%（5/8）和37.5%（3/8）。治疗失败的3名患者均有吸烟的病史。可见吸烟会在一定程度上影响人重组干扰素[45]-α2b的治疗效果。李爱禄等对85例宫颈感染HPV患者进行了分析，治疗组64例患者用重组人干扰素a2b治疗3疗程，对照组21例。结果治疗组HPV感染转阴率为78.12%，对照组转阴率为9.5%，证明辛复宁对宫颈HPV感染后良好的治疗效果。光动力学疗法：使光敏物质在细胞内聚集为光动力学疗法的原理，通过光线照射对这些靶细胞造成不可逆的损30 复方斑蝥胶囊联合放疗治疗宫颈癌的临床观察[46]伤以达到治疗的目的。Barnett对25个病例进行随机对照试验发现治疗后HPV清除率为60%（6/10）。其中HPV感染的诊断是由组织学变化得出的。但是没有进行HPV基因分型。在Barnett的试验中，ALA与凝胶混合后应用在宫颈局部。该试验发现光动力学疗法并不能促进CIN的消[47]退或阻止其进展。Ichimura对31位（其中2个CIN2，29个）CIN3妇女随访发现治疗3个月后，28个患者达到了完全消退。随访12个月发现后HPV清除率为76%（22/29），结果发现HPV感染的基因型发生了变化，[48]提示其有可能出现重复感染现象。Wang的研究报道中，5位患者（4个[49]CIN2,1个CIN1）在6个月随访时全部达到了完全消退。Yamaguchi发现在105例（4个CIN1，6个CIN2，95个CIN3）患者中，94例在治疗[50]后3个月达到了完全消退。Soergel对24例患者随访6个月发现15例达到了完全消退。可以见到大多数试验认为光动力学疗法有一定的治疗效果，但其试验设计欠佳，为非随机对照试验。因此对于光动力学疗法的确切疗效还有待进一步研究证实。总之，HPV疫苗可以有效预防HPV感染及相关宫颈疾病的发生。吸烟可能影响干扰素对HPV感染宫颈病变的治疗效果。对于光动力学疗法，各研究结果有所差异，但我们仍推荐其在CIN及HPV感染上的应用。原因如下：1.光动力学疗法是安全的，而且治疗没多大不适，可以被广大患者接受。2.中国大多数患者不能接受对自己的疾病不进行任何治疗。3.虽[51]然设计良好的Barnett的研究指出光动力学疗法并没有治疗效果，但其只随访到了3个月。大多数CIN会在12个月时自然消退，光动力学疗法能否促进CIN的自然消退仍需要大样本设计良好的随机对照试验证实。4展望宫颈癌的多学科综合治疗是大的发展趋势，中药抗肿瘤遵从“整体观念，辨证施治”，具有多环节、多效应、多靶点、不易耐药、副反应低等特点。中药治疗宫颈癌主要通过祛邪与扶正原则，通过抑制肿瘤细胞增殖、调节肿瘤细胞周期、诱导凋亡、促进分化等，与西医的放化疗药物相比具有安全性高、副反应小的作用。扶正即是补法，从整体发挥抵御病邪的间31 湖北中医药大学2015届硕士学位论文接作用，以达到提高机体免疫力。同时，在宫颈疾病的不同阶段，及时施以有效干预，力求达到“未病先防、既病防变”，但目前多数的中药实验研究多显示时间和剂量会影响治疗效果，需进一步深入研究；此外，中药制剂以方剂为主，在方剂成分复杂、剂型多样、作用不明确的情况下，药动学方面存在很多难题，诸如定量标准的选择、浓度标准等，对于治疗的不同时期，辩证施治较少，需加强多学科的合作，制定规范化的临床研究设计方案,同时加强机制研究，将中医症候，治疗期间中医症候演变，根据不同时期采用中药组方以期将中西医的方法有机结合，从而提高宫颈癌的疗效。32 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湖北中医药大学2015届硕士学位论文致谢时光飞逝，转眼间三年的硕士研究生学习生活就要结束了，在即将毕业之际，我要向给过我无私帮助和悉心指导的各位老师、学长、学弟及朋友表示衷心的感谢！衷心感谢我的导师陈萍教授对我的悉心指导和培养，不仅在学习上严格要求，而且在工作中及生活中都给予我最大的关怀！感谢十堰市人民医院肿瘤研究所和肿瘤中心各位老师给予我的帮助和指导！感谢十堰市人民医院给予我良好的学习、工作、科研的平台，让我在这三年中进步较大！感谢湖北中医药大学各位老师三年来在我学习和生活上给予的关心、帮助！感谢我的朋友、同学的关心和支持，我们一起度过了美好的三年，一起互勉、一起学习，正是因为我们的相互支持，我们才能在求学道路上不断地前行！最后要特别感谢我的家人对我的支持和理解，是你们的陪伴和鼓励，让我有勇气面对所有的困难，才有了今天的所有成绩！感谢各位评委老师在百忙之中抽空阅读我的拙作！38