铯钨青铜纳米粒子用于肿瘤多功能成像与光治疗的研究.pdf

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1、国内图书分类号：R318.08学校代码：10213国际图书分类号：615.4密级：公开工学博士学位论文铯钨青铜纳米粒子用于肿瘤多功能成像与光治疗的研究博士研究生：郭伟导师：刘绍琴教授果崇申教授申请学位：工学博士学科：生物医学工程所在单位：生命科学与技术学院答辩日期：2018年06月授予学位单位：哈尔滨工业大学ClassifiedIndex:R318.08U.D.C:615.4DissertationfortheDoctoralDegreeinEngineeringCsxWO3NANOPARTICLESFORMULTIFUNCTIONA

2、LIMAGINGANDPHOTOTHERAPYOFTUMORCandidate：WeiGuoSupervisor：Prof.ShaoqinLiuProf.ChongshenGuoAcademicDegreeAppliedfor：DoctorofEngineeringSpeciality：BiomedicalEngineeringAffiliation：SchoolofLifeScienceandTechnologyDateofDefence：June,2018Degree-Conferring-Institution：HarbinIn

3、stituteofTechnology摘要摘要作为全球第二大致死病因，癌症已经严重威胁了人类的健康与生命，但传统的手术治疗、化疗等往往存在手术面积大、副作用大等缺点。光热治疗(PTT)和光动力治疗(PDT)分别利用光活性物质的光热效果与光生活性氧物质诱导肿瘤细胞凋亡或消融肿瘤组织，具有毒性低、副作用小、治疗时间短、可重复治疗的优点，为癌症的诊断与治疗提供了新的途径。目前，PDT面临的困难是治疗过程中肿瘤组织中氧的快速消耗会降低其效果，而PTT效果会随着光照时间的增加而由弱变强，因此将PDT与PTT相结合具有较好的协同作用。此外，如何实

4、现对癌症的精准诊疗一直是医学界的难题和研究热点，而基于影像介导、多模式肿瘤治疗的诊疗一体化手段，能够在治疗过程中有效评估肿瘤的最佳治疗时间窗并随时调整治疗方案，有利于达到最佳治疗效果和较少治疗的副作用，有望成为个性化医疗/精准医疗的一种新策略。目前构筑诊疗一体化材料的方式主要是将多种组分简单组合在一起，该方法获得的材料存在组分间相互干扰、合成复杂、使用过程中容易解体等缺点。针对以上的诸多问题，本论文设计合成了铯钨青铜纳米粒子，进而针对其与细胞、肿瘤组织界面的相互作用，对其表面进行生物功能化修饰，利用其光动力效应、光热转化能力以及高原子

5、序数特征，构建了三种多模式诊疗材料体系，实现癌症多功能成像与光治疗的一体化。具体研究内容如下：采用“控制缓释水”的溶剂热方法制备了铯钨青铜纳米粒子，系统地探究了溶剂组成、反应温度、反应介质的种类、铯与钨投料摩尔比以及水的引入方式等合成条件对铯钨青铜粒子微观结构以及光学性质的影响，并通过紫外-可见-近红外吸收光谱、透射电镜以及X射线衍射等表征手段确定铯钨青铜纳米粒子的最优合成条件，获得了尺寸适中、近红外吸收强、光热与光动力效应显著的铯钨青铜纳米粒子，为后续多功能诊疗体系的构建提供了基础。针对铯钨青铜纳米粒子在生理及类生理条件下分散稳定性

6、差的问题，采用静电层层自组装的方法分别将带正电的聚烯丙基胺盐酸盐与带负电的聚（4-苯乙烯磺酸钠）交替修饰于铯钨青铜粒子表面，成功地制备了聚电解质修饰的铯钨青铜纳米粒子(M-CsxWO3)。体内外光声成像与CT成像结果表明M-CsxWO3具有良好的光声与CT成像效果。同时，M-CsxWO3可使用“第一生物窗口”与“第二生物窗口”的激光进行光热与光动力协同治疗，实现了集肿瘤双模式成像、双光区响应、双重光治疗效果于一体的诊疗一体化研究。-I-哈尔滨工业大学工学博士学位论文针对肿瘤缺氧环境所造成的光动力疗效下降的问题，使用对生物无毒且可携带氧

7、的全氟-15-冠-5-醚(PFC)对铯钨青铜进行包裹，获得的PFC包裹的铯钨青铜纳米粒子(CsxWO3@PFC)，具有增强的光动力治疗效果。通过对比CsxWO3@PFC对缺氧条件下培养的胰腺癌细胞(PANC-1-H)以及常氧条件下培养的胰腺癌细胞(BxPC-3/PANC-1)的光治疗效果证明了CsxWO3@PFC具有增强的光动力治疗效果。此部分研究对于高耐药性与低治愈率的缺氧条件下培养的胰腺(PANC-1-H)肿瘤的治疗获得了积极的实验结果。此外，CsxWO3@PFC具有预期的光声和CT成像能力。为了解决铯钨青铜纳米粒子对肿瘤无主动靶

8、向能力的问题，将CRGDK修饰于铯钨青铜表面，获得具有靶向的CsxWO3@CRGDK纳米诊疗剂，其可以实现对乳腺癌细胞的主动靶向。此外，针对单色激光用于光治疗过程中肿瘤组织易产生适应性的问题，首次使用波长分布于800-1