纳米粒子靶向荧光成像及协同治疗恶性肿瘤的研究

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1、中文摘要纳米粒子靶向荧光成像及协同治疗恶性肿瘤的研究恶性肿瘤（总称癌症）是由体内正常细胞发生突变、不断生长并逃避免疫系统的清除而发展起来的新生物，具有生长快、破坏周围组织器官、远处转移的特点；随着其发病率和死亡率的逐年上升，已经成为我国人民的首要致死原因。目前，恶性肿瘤的治疗方法主要有手术、放射及化学药物治疗。虽然随着多种治疗手段的综合应用，恶性肿瘤的死亡率逐年下降。但是，临床上这几种治疗方法均缺乏精确性：手术可以切除肿瘤病灶，但是缺乏精确成像肿瘤的手段，往往需要扩大切除组织器官，导致病人术后功能障碍，影响生存质量；放射治疗和化学药物治疗往往缺乏靶向性，在杀死肿瘤细胞的同时，破

2、坏正常组织器官，引起不必要的并发症；另外，由于传统放化疗只能杀死普通肿瘤细胞，对肿瘤干细胞杀伤作用较差，最终再次引起肿瘤的复发和转移。因此，研究肿瘤的靶向成像和靶向协同治疗方法就有重要的意义。荧光聚合物点是近几年新兴的荧光纳米材料，具有良好的化学、热力学稳定性以及良好生物相容性，在生物成像方面具有潜在的应用价值。因此，在本文第二章中，我们利用接枝的聚乙烯亚胺（PEI）与四氯化碳（CTC）水热法互相交联合成纳米聚合物点（Polymerdots,PDs）。透射电镜观察该聚合物点粒径大小为15到100nm，具有较宽的粒径分布。通过红外光谱、X线光电子能谱检测证实PDs的基础结构与PE

3、I相同，为PEI各氨基通过四氯化碳互相交联聚合而成。荧光光谱检测发现PDs的最佳激发波长和发射波长分别为400nm和475nm。我们进一步将PDs和叶酸分子（Folicacid，Fa）通过静电作用互相连接，荧光光谱检测发现Fa具有淬灭PDs荧光的作用，但是当PDs与Fa的质量比在大于10:1时,Fa对PDs的荧光影响较小,所以我们选择20:1的比例合成Fa@PDs。Fa@PDs在持续光照下和不同离子浓度下均具有稳定的荧光效应。体外实验证实Fa@PDs具有较小的毒性，并通过叶酸与叶酸受体的特异性结合对KB癌细胞具有靶向荧光成像的作用。这一部分的实验结果为我们进一步研究I口腔癌靶向

4、荧光成像奠定了基础。肿瘤干细胞对化疗药物耐受是恶性肿瘤难治的重要原因，将肿瘤干细胞诱导分化继而利用化疗药物杀死的策略具有良好的前景。维甲酸（Retinoicacid，Ra）对肿瘤干细胞具有抑制增生、诱导分化的作用，是肿瘤分化治疗的首选药物。但是单独使用维甲酸存在给药途径受限、缺乏靶向、对普通肿瘤细胞杀伤效果差等缺点。为克服以上缺点，在本文第三章中，我们将维甲酸分子加以改造，使其成为可以载药的靶向纳米粒子，并且保持了原来的功能活性。实验结果表明，该纳米粒子（二茂铁维甲酸纳米粒子，Fc）为水溶性，粒径均匀，平均约13.76nm；带有正电荷，平均电势为24.6mv。对肿瘤细胞内高含量

5、的还原型谷胱甘肽（GSH）敏感，与GSH相遇即刻发生解离，发挥靶向作用。体外实验进一步表明Fc纳米粒子的功能活性与Ra相似，对肿瘤干细胞的增生、迁移及耐药能力均具有明显的抑制作用，可以降低干细胞标志物Oct4和Sox2的表达，诱导肿瘤干细胞的分化。以上实验结果说明所制备的Fc纳米粒子保留了Ra功能活性，克服了维甲酸的缺点，是一种具有抑制肿瘤干细胞诱导其分化的靶向纳米载体，具有良好的应用前景。在第四章中，我们在上一章的基础上，合成了携带紫杉醇（Taxol,Ta）的Fc纳米粒子——二茂铁维甲酸/紫杉醇纳米粒子（Ft）。该纳米粒子外部为亲水的，内部疏水核心携带紫杉醇，最大载药率为16

6、.7%。Ft粒径均匀，带有正电荷，平均粒径为13.86nm，平均Zeta为22.8mv。Ft对GSH敏感，在GSH存在的情况下，即刻解离释放紫杉醇；在没有GSH的情况下比较稳定。体外实验证明Ft对KB癌细胞具有较强的杀伤作用，对正常细胞毒性较低。体内实验证明，与单纯的Ra、Fc、Ta相比，Ft能够发挥协同作用，具有最强的抑瘤效果。而且组织器官毒性较小。这一章实验结果说明所制备的Ft纳米粒子具有靶向协同抗癌效果，具有良好的应用前景。关键词：恶性肿瘤，聚合物点，荧光成像，肿瘤干细胞，纳米粒子IIAbstractStudyonnanoparticlesfortargetedfluor

7、escentimagingandsynergistictreatmentofmalignanttumorMalignanttumor(generallyknownascancer)isanewcreaturedevelopedbynormalcellsinthebodythatmutate,growandescapetheeliminationoftheimmunesystem,characterizedbyrapidgrowth,destructionofthesurroundingtis