多功能纳米材料用于近红外分子成像和肿瘤可视化精准联合治疗

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1、博士学位论文多功能纳米材料用于近红外分子成像和肿瘤可视化精准联合治疗作者姓名：邓冠军指导教师:蔡林涛研究员中国科学院深圳先进技术研究院学位类别:理学博士学科专业:生物化学与分子生物学培养单位:中国科学院深圳先进技术研究院2018年12月Multifunctionalnanomaterialsfornear-infraredmolecularimagingandtumorvisualizedprecisioncombinationtherapyAdissertationsubmittedtoUniversityofChineseAcademyofSciencesinpartialfulfil

2、lmentoftherequirementforthedegreeofDoctorofPhilosophyinBiochemistryandMolecularBiologyByDengGuanjunSupervisor:ProfessorCaiLintaoShenzhenInstitutesofAdvancedTechnologyChineseAcademyofSciencesDecember2018摘要摘要众所周知，重大疾病尤其是肿瘤的早期精确诊断与精准治疗是提高治愈率及改善患者生存质量的关键所在。因此发展高、精、尖的诊断技术和高效、无毒的治疗手段是现代医学的主要目标。分子和纳米影像学的

3、飞速发展在疾病的早期诊断和实时评价治疗效果等方面都发挥着越来越重要的作用。近几年来迅速兴起的不同手段联合治疗和免疫治疗大大提高癌症治疗效果。纳米颗粒可以将不同诊断技术和治疗功能集合一起并且其通过高通透高滞留效应（EPR效应）能够进入肿瘤组织深处，因而纳米颗粒在癌症诊疗领域中的应用十分广泛。在本论文中，我们拓展了近红外荧光成像900-1000nm(NIR-Ib)光谱范围，并且将其应用于脑胶质瘤NIR-Ib荧光成像引导的光热治疗；然后，我们探索了肿瘤的光疗与免疫治疗、化疗的联合治疗策略的效果，为肿瘤的诊断与治疗提供了新思路和新方法。主要内容如下：（1）900–1000nm区域的近红外荧光成像研

4、究传统近红外荧光成像观点认为：900–1000nm区（NIR-1b）是一个光学不透明区，是因为NIR-Ib区存在水吸收峰和荧光探针少。我们发现一些七甲川菁染料在700-900nm(NIR-Ia)和NIR-1b区域中具有不同荧光发射峰。当这些染料进入植物叶片里和荷瘤小鼠体内，通过NIR-1b荧光成像能够清晰看到叶脉、感染炭疽病的位置、淋巴管、脑肿瘤和皮下肿瘤。与传统NIR-Ia荧光成像相比，NIR-Ib荧光成像的图像具有更高的信噪比，这是因为生物组织和水的自发荧光、散射及光吸收在较长波长处更弱。这些发现挑战了科学家目前对近红外荧光成像光谱范围的观点。NIR-Ib荧光成像技术的开发将对生物医学

5、研究具有重要意义。（2）巨噬细胞膜伪装的纳米颗粒用于脑胶质瘤NIR-Ib荧光成像引导的光热治疗我们设计巨噬细胞膜包裹的脂质体负载具有NIR-Ib荧光和光热功能IR-792的纳米颗粒（MDINPs）。荧光稳定性强、光热转化效率高的MDINPs能够穿透血脑屏障（BBB）并聚集肿瘤处。MDINPs介导的NIR-Ib荧光成像可以清楚看到脑胶质瘤的位置；此外，通过NIR-Ib成像引导的光热治疗明显抑制脑胶质瘤的生长。这工作为实现脑胶质瘤的诊疗一体化提供了新方法。I多功能纳米材料用于近红外分子成像和肿瘤可视化精准联合治疗（3）基于NK细胞膜装饰纳米颗粒的PDT增强细胞膜免疫治疗有效抑制原位和异位的肿瘤

6、生长通过NK细胞膜包裹多聚物负载光敏剂TCPP纳米颗粒（NK-NPs），研发了一种新的细胞膜免疫治疗方案。利用蛋白质组学方法分析NK细胞膜的蛋白质成分，发现NK细胞膜能够使NK-NPs拥有靶向肿瘤功能。此外，它可以诱导或增强M1型巨噬细胞极化以产生抗肿瘤免疫。装载在NK-NPs中的TCPP可通过PDT诱导垂死肿瘤细胞产生损伤相关分子模式，从而增强NK细胞膜的抗肿瘤免疫效率。NK-NPs选择性地积聚在肿瘤中，它能够消除原发性肿瘤生长并产生抑制远处肿瘤生长的异端免疫效应。这工作为肿瘤细胞免疫治疗提供了新思路。（4）构建共载吲哚菁绿和硒的白蛋白纳米颗粒在光热治疗和化疗联合治疗方面的应用我们开发了

7、一种牛血清白蛋白共载纳米硒（SeNPs）/吲哚菁绿（ICG）纳米颗粒（BSINPs）用于肿瘤的光热治疗和化疗联合治疗。BSINPs表现出良好的单分散性和光热稳定性。此外，它在肿瘤处具有更长的滞留时间且在激光照射下显示出高效光热转换率。与单独的化疗或光热疗法相比，BSINPs介导的光热治疗和化疗联合疗法完全抑制了脑胶质瘤的生长，治疗后未观察到肿瘤复发。BSINPs介导的光热治疗和化疗联合疗法为癌症治疗提供了新措施。多功能纳