igf-1对肌萎缩侧索硬化细胞稳转模型的保护作用

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1、授予单位代码10089学号或申请号20122080H攻运钭大迳HebeiMedicalUniversity硕士学位论文科学学位IGF-1对肌萎缩侧索硬化细胞稳转模型的保护作用研究生：魏菀怡导师：李春岩院士专业：神经病学二级学院：第二医院2015年3月河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师[或指导小组]的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名单位为河北医科大

2、学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应的祷律责任。"'P�-•夕…..f.:t�',••/.、>••研究生签名：哈导师签章^二级学院,_盖章&i/oik%.IM或/07河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注等内容外，文中不包含其他人己发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：怡导师签章j�>oiJr年3月ij日目录中文摘要……………………………………………………

3、………………1英文摘要……………………………………………………………………4英文缩写……………………………………………………………………7研究论文IGF-1对肌萎缩侧索硬化细胞稳转模型的保护作用前言……………………………………………………………………8材料与方法……………………………………………………………8结果…………………………………………………………………..18附图…………………………………………………………………..20讨论…………………………………………………………………..26结论………………………………

4、……………………………………28参考文献……………………………………………………………..28综述胰岛素样生长因子1对肌萎缩侧索硬化的研究进展....................32致谢………………………………………………………………………..43个人简历……………………………………………………………………44中文摘要IGF-1对肌萎缩侧索硬化细胞稳转模型的保护作用摘要肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)是一种进行性、致死性的神经系统变性性疾病，主要侵犯脑和脊髓的上、下运

5、动神经元，最终导致瘫痪和死亡。然而其确切的发病机制目前仍不清楚并且尚无行之有效的治疗手段。最近，在ALS和含有泛素阳性包涵体的额颞叶痴呆患者的运动神经元及胶质细胞中均发现了异常泛素化的蛋白聚集体，主要成分是43KD的TARDNA结合蛋白（TDP43），它由TARDBP基因编码。正常情况下TDP-43主要分布于细胞核，参与剪切和转录调控。TDP43由414个氨基酸组成，包括两个RNA识别区域和一个富含甘氨酸的羧基末端区域。最近研究表明TARDBP突变是ALS较为常见的一种基因突变，并且几乎所有与ALS相关的TDP43突变

6、都源于其羧基末端的甘氨酸富含区域。然而目前我们仍不清楚，突变的TDP-43是通过毒性功能的获得还是正常功能的丢失来介导神经元退行性变的。突变的TDP43可以被截断，产生一个25KD的羧基末端片段：TDP25，它更容易错误折叠和聚集，在ALS的病理过程中发挥着重要作用。据文献报道，稳定表达TDP25能够诱导细胞产生显著的氧化应激及凋亡，具有细胞毒性作用。运动神经元正常的生理功能依赖于神经生长因子持续、严格的调控，在运动神经元不同的发育阶段，神经生长因子参与神经元增殖、轴突生长、突触形成等重要生理过程。胰岛素样生长因子-1

7、（IGF-1）是一种神经生长因子，属于胰岛素家族。由于它在生长及代谢方面的作用，IGF-1已经用于生长因子缺乏和糖尿病等疾病的治疗。目前，越来越多的人开始关注它对神经变性性疾病的治疗作用。最近研究表明IGF-1对中枢及外周神经系统都具有神经保护作用。IGF-1可以激活PI3K/Akt和P44/42MAPK信号通路，产生一系列的细胞保护效应，包括：细胞增殖、分化、抑制凋亡。另外，JPK、P38MAPK和mTOR信号通路也与IGF-1相关。然而IGF-1信号系统十分复杂，受IGF-1受体（IGF-1R）及IGF-1结合蛋白

8、（IGFBPs）等多种因子的调控。对IGF-1系统的深入研究有可能为ALS治疗提供一1中文摘要个新的靶点。目的：研究IGF-1对稳定表达TDP25蛋白的NSC34细胞的保护作用。方法：本研究采用TDP25稳转的NSC34细胞作为肌萎缩侧索硬化的细胞模型。用不同浓度（0ng/ml，0.1ng/ml，1ng/ml，10ng/ml，10