对肌萎缩侧索硬化发病机制的新认识

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1、对肌萎缩侧索硬化发病机制的新认识肌萎缩侧索硬化（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）为一种累及皮质、皮质脊髓束、脑干、脊髓运动神经元的神经变性病，临床表现为四肢及躯干肌肉萎缩，导致运动功能严重障碍甚至呼吸肌麻痹，患者多于3-5年内死亡。据统计其发病率为（1.5-2.5）/10万，5%-10%为家族性ALS（fALS）.其余90%以上为散发ALS（sALS）。该病距首例报道至今已有147年，直到近18年才取得了重大进步：1993年有学者发现部分fALS患者有Cu/Zn超氧化物

2、歧化酶（SOD1）基因突变，开始了ALS分子生物学研究的新时代；2006年又发现绝大多数sALS患者神经元和胶质细胞内有反式激活反应（TAR）-DNA结合蛋白43（TARDNAbindingprotein-43，TDP43）包涵体，找到了主要疾病蛋白；2009年有学者发现ALS有FUS（fusedinsarcomaprotein/translocatedinliposarcoma，也称FUS/TLS）基因突变，TDP-43阴性及阳性的ALS有FUS包涵体，从而提出了ALS为TDP-43及FUS蛋白病的

3、新观点，并使研究方向移向了RNA加工的领域。但是对于TDP-43及FUS蛋白累积的性质、神经元毒性机制及累积蛋白间的相互关系还缺乏足够认识，大部分ALS突变基因尚未找到。国内虽已有相关的文献复习及SOD1、senataxm基因、风险SNP、CYP2E1基因多态性分析的论著，但有关蛋白病研究报道尚少。现就ALS近年进展的主要观点及研究方向的个人认识作一介绍。一、深入认识SOD1基因突变的神经元毒性机制，研究不同类型神经元在ALS发病中的地位SODI是在1973年被发现的抗氧化蛋白，由154个氨基酸组成，

4、相对分子质量34000，SOD1基因定位于21号染色体，含5个外显子。15%-20%fALS、3%sALS有SOD1基因突变（称为MTSOD1-ALS），是fALS中一个最大的亚组，大约有150个不同的突变位点。其发病机制目前已作了广泛研究，虽远不十分清楚，但可确定的是其机制并非酶活性丧失，而是毒性蛋白功能放大：（1）由于邻近神经元的胶质细胞突触处谷氨酸转运体（EAAT2）缺陷，使释放的神经递质谷氨酸不能及时得到清除，产生毒性作用，运动神经元兴奋性过度升高，受体反复激活，细胞内钙离子超载引发中毒性的级

5、联反应；（2）MTSOD1形成错误折叠蛋白，聚集在病变细胞的内质网，发生应激反应，或与调节内质网应激的换能器及其识别体系的3个定位于内质网的跨膜蛋白IRE1（inositol-requiringprotein-1）、PERK（PKR-relatedERkinase）、ATF6（activatingtranscriptionfactor-6）、内质网内腔多肽链结合蛋白相互作用，抑制内质网相关的降解，产生内质网应激（但内质网应激为一加速疾病进展或终末期的因素，并不启动疾病）；（3）MTSOD1聚集物累积于

6、线粒体（特别是脊髓细胞的线粒体）的膜间隙，导致线粒体结构和功能损害，线粒体钙离子缓冲能力、ATP、能量障碍，融合、裂殖能力下降，线粒体蛋白成分改变、输入蛋白量下降；MTSODI毒性使轴突转运中细胞骨架蛋白结构变化，动力蛋白及动力蛋白激活蛋白聚集，顺向或逆向的轴突转运减慢；（4）MTSOD1抑制细胞质内蛋白酶体降解通路，抑制错误折叠蛋白的清除；MTSOD1产生细胞外的超氧化物，增加氧化还原应激；（5）细胞内或外的MTSOD1通过不同途径增加活性氧自由基的产生和释放，使小胶质细胞产生炎性细胞因子的级联反应

7、，使运动神经元对谷氨酸中毒易感，抑制星形胶质细胞EAAT的功能和表达，进一步加重神经毒性。MTSOD1-fALS的相关研究发现ALS主要病变在运动神经元，但发病及疾病进展的原因并非运动神经元本身，而是由不同类型的神经元共同参与，各自作用不同，因而提出了细胞非自主性功能（non-cells-autonomousfunction）的机制（或称非细胞自主变性）。一般认为星形胶质细胞在疾病的启动或进展中有重要地位，而小胶质细胞在终末期有致炎及清除变性细胞的功能，施万细胞的表达可使病程减慢，肌肉、上皮细胞的表达

8、不影响发病和疾病的进展。G85R、G37R转基因小鼠的运动神经元、中间神经元、胶质细胞、小胶质细胞敲除突变基因实验，证实了不同类型细胞在疾病过程中的上述地位。对MTSOD-G93A小鼠症状前期、症状期、晚期、濒死期的对比观察发现，症状期运动皮质、脊髓、三叉神经运动核星形胶质细胞增生增加，而晚期、濒死期脊髓、三叉神经运动核以及濒死期小鼠的丘脑腹侧星形胶质细胞增生增加，伴运动神经元死亡增加，而小胶质细胞激活增加仅出现在濒死期，提示星形胶质增生先于运动神经元变