fshβ亚基arg97x基因突变所致单纯fsh缺陷的研究——临床特征、治疗经过、基因序列分析及体外验证

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1、分类号学号学校代码密级博士学位论文亚基基因突变所致单纯缺陷的研究临床特征、治疗经过、基因序列分析及体外验证临床博士专业学位）学位申请人：肖楠学科专业：妇产科学指导教师：靳镭教授答辩日期：年月ADissertationSubmittedtoHuazhongUniversityofScienceandTechnologyfortheDegreeofDoctorofmedicineResearchonisolatedFSHdeficiencycausedbyArg97XmutationinFSHpsubunit—

2、独创性声明本人郑重声明，本学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果的总结。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本声明引起的一切法律后果。学位论文作者签名：闩期：学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本

3、学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等手段保存和汇编本学位论文。保密口，在年解密后适用本授权书。本论文属于不保密请在以上方框内打“学位论文作者签名：日期：日期：目录中文摘要日第一部分单纯缺陷患者的临床特征及治疗一、资料和方法二、结果三、讨论第二部分：患者及其家系全外显子测序结果分析一、资料和方法■、结果三、讨论第三部分：野生型及突变型亚基体外验证实验一、材料和方法二、结果三、讨论全文小结参考文献附件攻读学位期间发表的论文华中科技大学博士学位论文亚基基因突变所致单纯缺陷的研

4、究临床特征、治疗经过、基因序列分析及体外验证华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科博士生肖楠导师靳镭中文摘要第一部分：单纯缺陷患者的临床特征及治疗经过目的：根据患者临床特征，明确单纯缺陷这一罕见疾病的诊断标准及治疗原则通过对自然界建立的极低水平模型的研究，进一步揭示的生理功能及其在卵泡优势化过程中必不可少的作用。方法：嘱患者停止任何内分泌药物治疗三个月后，晨起时，来我院接受下述检查：、、及兴奋试验以评估垂体功能；性激素、超检查以评估卵巢功能；染色体、垂体核磁及肾上腺超声检查以鉴别诊断及明确病因。其中，性激

5、素采用化学发光免疫分析法进行检测。检测过程均由西门子公司仪器自动完成。征得患者本人同意后，利用超及性激素检查，动态监测促排助孕过程中卵泡发育情况，根据卵泡发育调整用药剂量，绘制治疗过程中卵泡发育变化图及性激素波动曲线。结果：、患者临床特征临床症状：原发性闭经、原发性不孕体格检查：似阉人体征、乳房发育级。妇科检查：子宫发育不良，大阴唇发育正常，小阴唇发育较差，双附件未扪及异常。家族史：患者父母为姨表近亲，家族无月经紊乱病史。实验室检查卵巢来源性激素（人工周期治疗停止个月）：华中科技大学博士学位论文、、、、。肾

6、上腺来源激素（未服用任何类固醇激素类药物）：、丁垂体来源激素：、、均正常。兴奋试验：戈那瑞林注射分钟，达峰值，较基础值（升高倍左右（；而注射前后无波动。染色体核型分析：，影像学检查：垂体核磁、肾上腺超声均未见明显异常。人工周期治疗停止个月）超提示子宫发育不良（，双侧卵巢内直径的窦卵泡数个。、患者治疗结局经过妈富隆降低内源性水平尿促性腺激素促排助孕治疗两周期，患者左右卵巢内最大卵泡直径可达，血清可达后可成功排卵，但均未妊娠。结论：、依据疾病的上述临床特征，可将患者确诊为单纯缺陷。、尽管水平极低，但水平较高，这

7、一现象从某一侧面提示，病因可能并非源于下丘脑层面。、兴奋试验结果提示，垂体对促性腺激素的合成及分泌功能正常。由此可以推测，的极低水平，可能与编码其自身的基因存在缺陷有关。、在体内几乎无存在的情况下，本例患者卵巢内仍有枚早窦卵泡（。这提示，早窦卵泡可能与窦前卵泡一样，均为非激素依赖性生长卵泡。关键词：单纯缺陷；兴奋试验；非激素依赖性生长卵泡华中科技大学博士学位论文第二部分：患者及其家系全外显子基因測序目的：通过对患者及其家系进行亚基全外显子基因测序，了解编码亚基的基因是否存在突变，以验证单纯缺陷的病因来源于编

8、码亚基的基因层面。方法：将采集到的患者及其家系全血样本，置于抗凝管中，冰盒运输至华大基因公司。利用测序技术—双脱氧末端终止法，对患者及其家系进行亚基全外显子测序。结果：患者及其家系亚基全外显子测序结果：无义突变：三号外显子第位核苷酸发生突变，致使原本应编码位精氨酸的密码子被提前出现的终止密码子取代（，该无义突变截断了位氨基酸的表达。患者为纯合突变基因型，患者外祖母、父母、姐姐均为杂合突变基因型，患者祖父的亚基未发