bk通道在张应变诱导血管平滑肌细胞分化中的作用及其机制

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1、申请上海交通大学博士学位论文BK通道在张应变诱导血管平滑肌细胞分化中的作用及其机制博士生：万雪娇学号：0090809010指导教师：姜宗来教授学科专业：生物医学工程研究方向：血管力学生物学院系：生命科学技术学院国家自然科学基金资助项目Nos.11232010，11229202，11222223，10732070上海交通大学二○一五年三月DissertationforDoctor’sDegreeofShanghaiJiaoTongUniversityTHEROLEANDMECHANISMOFBKCHANNEL

2、INVASCULARSMOOTHMUSCLECELLSDIFFERENTIATIONINDUCEDBYMECHANICALSTRAINDoctor’scandidate:XueJiaoWanSupervisor:ProfessorZonglaiJiangDepartment:BiomedicalEngineeringSchool:SchoolofLifeSciencesandBiotechnologyGrantsfromtheNationalNaturalScienceFoundationofChina,N

3、os.11232010，11229202，11222223，10732070ShanghaiJiaoTongUniversityMarch2015上海交通大学学位论文原创性声明本人郑重声明；所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究王作所取得的成果。除文中已经注明应用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中Ｗ明确的方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。Ｖ学位论文作者签名：巧ｆ巧

4、日期：含〇年＾月／日上海交通大学学位论文版权使用授权书，本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定同意学校保留并向国家有关部口和机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权上海交通大学可Ｗ将本学位了论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密〇，在＿＿年解密后适用本授权书ｆ本学位论文属于＾不保密材“心）（请在上方框内打；学位论文作者签名：乃弯砰指导教师签名。日日

5、期；年月日日期：２〇哈年月／Ｊ？〇听＾口看Ｉ；上海交通大学博士学位论文BK通道在张应变诱导血管平滑肌细胞分化中的作用及其机制摘要高血压和动脉粥样硬化等心血管疾病常伴有细胞表型、形态结构与功能的改变，即发生血管重建（remodeling）。血管平滑肌细胞（vascularsmoothmusclecell,VSMCs）作为血管壁中层的细胞成分，主要承载血管周期性张应变（cyclicmechanicalstrain）的作用。VSMCs与其他终末分化细胞不同，能在分化与去分化表型间转换。生理性张应变条件下，VS

6、MCs呈收缩表型，维持血管的正常舒缩；病理性张应变条件下，VSMCs由收缩表型向合成表型转换，VSMCs去分化并参与血管重建。高血压时血管张应变病理性增加，诱导VSMCs去分化和血管舒缩功能异常，提示张应变在心血管疾病血管重建中起着重要的调控作用。同时，钙离子作为重要的第二信使，受到许多因素的调节，张应变也可能通过钙离子影响下游信号分子和细胞功能。与钙变化相关的离子通道也可能参与这一调控过程。大电导钙依赖激活钾离子通道（bigconductancecalciumandvoltage-activatedpot

7、assiumchannels,BK）广泛分布于VSMCs，主要调节血管张力和改善血管弹性。BK通道因含stressaxis–regulated上海交通大学博士学位论文exons(STREX)序列，而具有力敏感特性，并且可能通过影响BK通道的表达和活性而与高血压密切相关。高血压时细胞钙内流增加，VSMCs收缩增强；同时，BK通道作为钙激活的钾离子通道，通过增加活性，减少细胞钙内流，可负反馈调节血管张力。在高血压状态下，动脉将承载病理性增高的周期性张应变作用。因此，探讨高周期性张应变条件下，BK通道如何变化及其

8、对细胞内钙和细胞功能的调控，有助于阐明BK通道在高血压中的作用及机制。目前，VSMCs分化的力学生物学机制也尚不清楚。研究BK通道在张应变诱导VSMCs分化中的作用及力学信号转导机制，可以进一步了解力学因素在血管重建中的作用机制，为高血压的防治研究提供力学生物学（mechanobiology）实验依据。本文应用Flexcell细胞张应变加载系统对体外培养的VSMCs分别施加5%（生理性）和15%（病理性）周期性张