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1、分化诱导剂在肿瘤治疗中的应用及机制摘要:基于肿瘤是一种细胞分化紊乱和成熟障碍性疾病,因此,设法诱导癌细胞重新向成熟方向分化,变成结构和功能上正常的细胞,即诱导分化治疗模式已经开始逐步从实验室走向临床。关键词:肿瘤分化诱导恶性肿瘤是威胁人类寿命和生活质量的主要因素之一。代写留学生论文从基因水平来说,肿瘤的发生包括癌基因,抑癌基因以及一系列影响肿瘤发展进程基因的表达改变。目前,临床治疗肿瘤主要采用放射治疗和化学药物治疗的方法,虽然这些方法治疗某些肿瘤已取得一些疗效,但是它们的毒性和非特异性始终无法给人类一个满意的答卷。1常见的分化诱导剂1.1维甲类化合物及维生素D36维甲类是维生素A的一大类
2、化合物的总称,如视黄醇、视黄醛、视黄酸等。视黄酸即维生素甲酸,在其诱导HL-60细胞终末分化的过程中,可观察到细胞膜受体和表面抗原表达,细胞内鸟氨酸脱羧酶活性等发生改变时它可以抑制白血病细胞株克隆的生长,提高造血祖细胞对克隆集落刺激因子的敏感性,促进造血并增强免疫功能。全反式维甲酸可抑制体外培养的癌细胞增殖,并使其形态趋向成熟,动物实验发现它对胃粘膜癌前病变有良好的治疗作用。另外,维甲类化合物还能诱导肝癌细胞向正常成熟方向转化,如甲胎蛋白分泌减少,γ－谷氨酰转肽酶活性下降,酪氨酸α酮戊二酸转氨酶水平增高等[1]。目前,临床上已经将维甲酸类药物用于白血病的治疗,并获得了较好的疗效,具有完全
3、缓解率高,无骨髓抑制的优点,而且不会破坏幼稚细胞,也防止了DIC的发生。1,25(OH)2维生素D3作为维生素家族的另一种抗癌化合物,研究发现它能诱导白血病细胞株向单核细胞分化,对人类急性髓系白血病细胞也有诱导分化的作用,可通过改变端粒酶的活性抑制细胞分裂增殖[2],从而应用于某些类型白血病的治疗。1.2苯乙酸盐及其类似物苯丁酸盐6苯乙酸盐及其类似物苯丁酸盐是苯丙氨酸的脱氨基代谢产物,代写硕士论文近年发现它是一种非毒性的分化诱导剂。它可通过消耗谷氨酰胺、抑制异戊二烯类生物合成、影响其他生长因子或调节某些基因表达而发挥抗肿瘤作用,能诱导多种肿瘤细胞如前列腺癌、脑胶质瘤、黑色素瘤及白血病细胞
4、的生长抑制和分化成熟[3]。该类化合物对癌细胞的诱导分化作用呈剂量依赖性,并且一期临床研究发现它们对正常细胞无毒性作用。相信随着临床研究的不断发展,苯乙酸盐类化合物将有着十分广阔的应用前景。1.3佛波酯类化合物PMA(TPA)最早发现是一种肿瘤形成的激活因子,后来,研究者不断发现它对白血病细胞的分化具有诱导作用。PMA与蛋白激酶C有着极高的亲和力,并进一步诱导转录因子c-Fos等的激活,后者进一步调节细胞周期和分化[4]。因为该类化合物的促肿瘤作用阻止了它在临床肿瘤治疗中的应用,而国内的研究表明对于顽固性白血病,协同应用PMA和细胞毒性化疗药物具有可行性,它们之间的具体联系机制还有待于进
5、一步探索。1.4干扰素及细胞因子类干扰素α和β可使单核细胞U937的形态趋向成熟,并使细胞的粘附能力发生改变。细胞因子如粒巨噬系集落刺激因子以及I6L-3等均可诱导白血病细胞向成熟方向分化,然而,它们在临床肿瘤的治疗中应用并不广泛,其具体机制及毒副作用仍需进一步的基础实验和临床试验来证实。2诱导分化的相关分子机制2.1端粒酶端粒酶与恶性肿瘤的发生和发展关系密切,是迄今发现的特异性最高的肿瘤标志物,不仅可以作为肿瘤早期诊断和预后评估的重要指标,也日益成为肿瘤治疗的新靶点。正常体细胞本身并不表达端粒酶活性,而干细胞和具有永生化特征的肿瘤细胞则表达高端粒酶活性[4]。维甲酸及维生素D3类分化诱
6、导剂在诱导多种肿瘤细胞分化时,可检测到端粒酶活性明显被抑制,推测分化过程可能伴有端粒酶RNA成分或蛋白质亚单位编码基因的转录发生抑制。也有研究发现,端粒酶活性受抑后,细胞多处于G1期,而受阻于G2M期,分析端粒酶活性的下降并不是药物的直接作用,而有可能是药物导致的细胞凋亡或分化后自身调控网络发生变化的结果。2.2转录因子常见的分化诱导剂大都可以激活一些编码转录因子的原癌基因表达如A6P-1,c-Myc,c-Jun,PU-1等。这些转录因子被激活后,往往参与调节与细胞生长分化有关的基因表达,使细胞周期停止进入休眠期,激活与细胞成熟分化有关的基因,从而促使肿瘤细胞向成熟方向分化[5]。由此
7、看来,转录因子的激活在细胞分化的诱导过程中起着十分重要的调节作用。3肿瘤分化治疗的前景展望目前肿瘤治疗主要采用手术、放疗和化疗相结合的方法,彼此之间虽然弥补了一些缺陷,代写工作总结但手术治疗的局限性以及放化疗对正常细胞的毒性作用总是不尽如人意。因此,寻找低毒而高效的化疗药物成为肿瘤治疗研究的重心。施铭岗[6]等通过建立裸鼠脑胶质瘤模型,观察到抗肿瘤药物联合苯丁酸钠具有抑制肿瘤增殖、促进其良性分化的效应。古国亚[7]等利用苯丁酸钠联合
