蛋白磷酸化相关遗传变异与结直肠癌的易感性研究

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1、分类号学号学校代码密级肀在寧博士学位论文蛋白磷酸化相关遗传变异与结直肠癌的易感性研究学位申请人：沈娜学科专业：流行病与卫生统计学指导教师：缪小平教授答辩日期：年月ADissertationSubmittedtoHuazhongUniversityofScienceandTechnologyfortheDegreeofDoctorRelationshipbetweenPhosphorylation-relatedGeneticVariantsandtheRiskofColorectalCancerApplicant:NaShenSpeciality:EpidemiologyandHealthS

2、tatisticsSupervisor:Prof.XiaopingMiaoHuazhongUniversityofScience&TechnologyWuhan430074,P.R.ChinaMay,2015独创性声明本人郑重声明，本学位论文是本人在导师指导下进行的研宂工作及取得的研究成果的总结。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研宄成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本声明引起的一切法律后果。学位论文作者签名：日期：年月学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位

3、论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以釆用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密□在年解密后适用本授权书。本论文属于不保密‘请在以上方框内打“，指导教师签名：学位论文作者签名：别日期年上期年目录全文缩写词中文摘要英文摘要刖第部分磷酸化相关遗传变异与结直肠癌的易感性研宄研宂背景材料方法研宄结果研宄讨论研宄小结第二部分经典蛋丨酪氨酸磷酸酶家族的遗传错义多态与结直肠癌的场感性研究研究背景材料方法研宂结果研究讨论研宄小结本课题创新之处参考文献综述华

4、中科技大学博士学位论文全文縮写词缩写词英文全称中文全称置信区间内收蛋白身体质量指数编码序列结直肠癌家族性腺瘤性息肉病错误发现率火光共振量转移多形性胶质母细胞瘤全基冈组关联研宂遗传性非息肉型结直肠癌哈迪温们格平衡国际癌症研冗机构次要等位基频率非同义单核苻酸多态比值比蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型原发性膀胱输以管反流风险比单核卄酸多态华中科技大学博士学位论文蛋白磷酸化相关遗传变异与结直肠癌的易感性研究博士研宄生：沈娜导师：缪小平教授摘要结直肠癌是全球的第四大恶性肿瘤。我国每年结直肠癌的新发病例数估计高达万，且近年来发病率一直呈现上升趋势，其防治己刻不容缓。大量流

5、行病学研究和分子功能学实验表明，结直肠癌是一种由遗传和环境长期共同作用引起的复杂性疾病。目前己揭示的环境危险因素包括烟草、酒精、髙脂饮食和缺乏锻炼等。但暴露于相同或相似环境的人群中，仅有少部分个体最终进展为结直肠癌，提示机体遗传因素在结直肠癌的易感性中也占据了重要地位。随着基因组学的迅猛发展，目前结直肠癌的全基因组关联研宄和候选基因研宄己鉴定出不少易感区域和位点，但仍不足以填补结直肠癌遗传机制上的空白，亟需我们从更多角度深入挖掘潜在的易感位点，帮助构建该病的遗传易感图谱。蛋白磷酸化是一种非常重要的真核细胞翻译后修饰，几乎参与了细胞生命活动的各个环节，该修饰调节系统主要由蛋白激酶（催化磷酸化反

6、应、蛋白磷酸酶（催化去磷酸化反应）和底物蛋白组成。异常的磷酸化调节可导致蛋白稳定性下降，功能活性异常，进而影响细胞增殖、分化和凋亡等，最终参与疾病发生。通过整合基因组学和磷酸化蛋白组学的数据，人们己发现越来越多的磷酸化相关基因变异与肿瘤有关，并且发生在激酶、磷酸酶和底物分子上的遗传变异可显著影响人群的患癌易感性。目前激酶与肿瘤的研究已近成熟，而磷酸海底物与肿瘤的相关研究虽然取得一定成果，但我们对其的认识大多停留在探索阶段，亟需更多的人群研究和功能实验加以阐明。因此，本研究从底物和磷酸酶的角度出发，采用病例对照人群研究和生物信息学分析，佐以功能学实验的方法，探索蛋白磷酸化相关遗传变异与中国人群

7、结直肠癌发病风险之旳关联。华中科技大学博士学位论文第一部分磷酸化相关遗传变异与结直肠癌的易感性研宄研宄背景：蛋白是细胞骨架的重要组成部分，在细胞增殖、运动和通讯中发挥着重要作用。之前的研宄表明，基因可能对肿瘤发生有潜在作用。最近的研宄显示，位于该基因上的磷酸化相关错义多态与非贲门胃癌的发病风险相关，提示该位点可能对消化系统肿瘤的遗传易感性有潜在影响。研宄目的：探索与中国人群结直肠癌发病风险之间的关联；分析基因