缺氧在食管鳞癌细胞上皮-间质转化及干细胞化中的作用

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1、学校代码10459学号或申请号201212262823密级公开硕士学位论文缺氧在食管鳞癌细胞上皮-间质转化及干细胞化中的作用作者姓名：刘灵导师姓名：李珊珊教授学科门类：医学专业名称：病理学与病理生理学培养院系：基础医学院完成时间：2015年5月Athesis(dissertation)submittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterEffectofhypoxiaontheepithelialmesenchymaltransitionandtheformat

2、ionofcancerstemcellsintheesophagealsquamouscarcinomacellsByLingLiuSupervisor:Prof.ShanshanLiPathologyandPathophysiologyBasicMedicalCollegeMay2015原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文

3、中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：(i日期：况宑6月/(日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文或汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑

4、州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：2曰期：么/s年6月M曰摘要缺氧在食管鳞癌细胞上皮-间质转化及干细胞化中的作用硕士研究生:刘灵导师:李珊珊教授郑州大学基础医学院郑州450000摘要研究背景我国是世界上食管癌的高发国家之一。尽管食管癌患者可以采取手术，放化疗等综合治疗方法，但患者5年存活率仍仅为30%左右。食管癌的侵袭和转移是患者生存率下降的主要原因，因此也成为了该领域研究的热点。在肿瘤侵袭和转移的过程中，上皮-间质转化（epithelial-mesenchymaltransition，E

5、MT）发挥着尤为重要的作用。上皮细胞转化为间充质细胞是多细胞生物胚胎发育的关键步骤，并且对器官发育的结构特征具有决定性作用，而现在对其更多的研究主要集中于肿瘤的侵袭和转移方面。Elizabeth在温哥华举行的EMT会议上首次对其做了详尽的描述，并阐明了EMT机制在胚胎发育和肿瘤形成过程中的主要区别。肿瘤在侵袭和转移的过程中，肿瘤上皮细胞发生EMT后，E-钙粘蛋白(E-cadherin)、细胞角蛋白(Cytokeratin)等上皮标志物表达降低，同时波形蛋白(Vimentin)、α肌动蛋白（α-smoothm

6、uscleactin，SMA）等间质标志物表达增加，致使上皮细胞极性丧失，细胞间粘附力下降，侵袭和转移能力增强，有利于肿瘤细胞从原发部位脱落形成局部浸润，并转移到远处部位。肿瘤干细胞（Cancerstemcells,CSCs）是肿瘤组织中存在的极少数具有自我更新能力和分化潜能的肿瘤细胞。截止目前，已经在多种实体瘤中成功分选出了CSCs，并证实：这些细胞具备高致瘤能力，能够驱动肿瘤的形成,促进肿瘤转移，并且对放化疗具有高度耐受性。因此，研究学者广泛认为CSCs可能在肿瘤发生和转移中起重要作用，并有可能成为治愈

7、癌症的靶点。p75NTR又称低亲和力p75神经营养素受体，已经证实：从食管正常组织和食管癌细胞系中分选的I摘要+p75NTR细胞具有显著的干细胞特性。目前，研究人员也已经将p75NTR作为分选正常食管上皮干细胞/祖细胞的标记物。缺氧是实体瘤中普遍存在的现象。以往观点认为：肿瘤细胞本身的特性是导致肿瘤侵袭和转移主要原因，而忽视了肿瘤微环境在其中发挥的重要作用。如今，研究表明:肿瘤的侵袭和转移是肿瘤细胞和肿瘤微环境相互作用的最终结果。缺氧诱导因子-1(Hypoxia-induciblefactor-1,HIF-

8、1）是由HIF-1α和HIF-β组成的异源二聚体，是调节细胞对缺氧反应的主要转录因子。低氧条件下，HIF-1a与位于细胞核内的HIF-β结合形成异二聚体，进而与靶基因启动子或增强子上的低氧反应元件(hypoxicresponseelements,HREs)进行结合，启动下游基因的转录活性。研究表明：缺氧和缺氧信号通路能够对肿瘤细胞的幸存、侵袭和转移能力；肿瘤的血管生成以及对放化疗药物的耐受性进行调控，促进肿瘤的发